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Fig 1. Les différentes étapes de l'expression génique impliquées dans la localisation des ARN messagers (ARNm). Voir image en grand format.

Fig 2. Exemples d'ARNm localisés durant l'embryogenèse chez la Drosophile. Il s'agit ici d'images de surface d'embryons marqués avec des sondes pour différents ARNm (en bleu) et l'ADN des noyaux (en rouge). Ces exemples incluent une variété de patrons de localisation au nvieau des structures du cytoskelette, sur la chomatine, sur l'appareillage mitotique, ainsi que des domaines cytoplasmiques. Voir image en grand format.
Fig 1. Typical steps involved in mRNA subcellular localization. View full-size image.

Fig 2. Examples of mRNA localization patterns observed during Drosphila embryogenesis. These images show surface views of embryons labelled with probes to different mRNAs (in blue) and to nuclear DNA (in red). These examples highlight a variety of spectacular mRNA localization patterns at the level of cytoskeletal structures, in associate with chromatin, on the mitotic apparatus, and within cytoplasmic foci. View full-size image.
Projects

Notre recherche:

Le corps humain est composé de trillions de cellules qui remplissent des rôles précis, à partir du combat des infections, la transmission de signaux nerveux ou la formation d'une barrière protectrice à l'environnement (figure 1). Pour mener à bien ces nombreuses fonctions, les cellules doivent organiser leurs composants internes, y compris les organites (par exemple le noyau, les mitochondries) et différents types de «machines» moléculaires, à des endroits précis à l'intérieur de la cellule. Lorsque cette organisation est défectueuse, elle peut empêcher les cellules de fonctionner correctement et nous prédisposer à développer une gamme de maladies, des troubles neuromusculaires au cancer.

Notre laboratoire cherche à comprendre comment l'organisation cellulaire est influencée par la localisation subcellulaire de l'ARN messager (ARNm), des molécules qui portent l'information génétique pour la fabrication de protéines. Le trafic intracellulaire et la traduction localisée des transcrits d'ARN messager se sont avérés un mécanisme clé pour dicter la distribution de protéines dans les cellules. Par analogie avec les services postaux mondiaux ou les systèmes de transport en commun des grandes villes, la localisation de l'ARN est dictée par un réseau complexe d'éléments de ciblage «code postal» résidant dans la molécule d'ARN, qui sont reconnus par des machines de transport contenant des protéines de liaison à l'ARN (figure 2). Notre laboratoire vise à:

i) Disséquer les mécanismes par lesquels les ARN sont localisés dans des destinations subcellulaires précises.

ii) Comprendre l'impact des voies de localisation de l'ARN sur la fonction cellulaire normale.

iii) Déterminer comment les perturbations de ces processus contribuent à la maladie.

Pour nos études, nous employons une combinaison de modèles cellulaires humains, ainsi qu'un système modèle in vivo expérimentalement puissant, la mouche à fruits Drosophila Melanogaster. Les perceptions acquises grâce à des organismes modèles génétiquement malléables, comme les mouches à fruits, ont contribué à la compréhension de nombreux processus cellulaires essentiels et des mécanismes de la maladie. Nous combinons la polyvalence de la génétique des mouches, l'imagerie moléculaire à haut débit et la génomique fonctionnelle, ainsi que des stratégies de bio-informatique pour disséquer les mécanismes de localisation de l'ARN.

Certains de nos projets en cours comprennent:

·           L’étude de l'ARNm ciblant l'appareil mitotique. Financé par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC);

·           La régulation de polarité des cellules épithéliales par des ARNm localisés. Financé par l'Institut de recherche de la Société canadienne du cancer;

·          La définition du mécanisme du ciblage de l'ARN dans les vésicules extracellulaires. Financé par la Société de recherche sur le cancer (projet d'équipe avec Janusz Rak et Nada Jabado);

·           Les rôles des protéines MBNL dans la pathogenèse de la dystrophie myotonique. Subventionné conjointement par Muscular Dystrophy Canada -The Rachel Fund et les IRSC (projet d'équipe avec Pascal Chartrand et Marlene Oeffinger).

·           Analyse complète des éléments de fonctionnement des ARN codés dans le génome humain. Ce projet fait partie des efforts en cours au sein du consortium ENCODE (projet d'équipe avec Brenton Graveley, Gene Yeo, Xiang-Dong Fu et Chris Burge). La contribution principale de nos laboratoires implique la caractérisation systématique des propriétés de distribution subcellulaire des protéines de liaison d'ARN humaines (voir le site Web de la base de données RBP pour plus de détails).

Pour plus d'information sur notre travail ou si vous souhaitez joindre notre équipe, veuillez contacter Dr Lécuyer ou consulter la section "contact".

Voici des images de notre laboratoire et de certains des équipements que nous utilisons pour notre travail. En combinant ces différentes stratégies expérimentales, nous visons à mieux comprendre l'impact des voies de localisation de l'ARNm sur la physiologie normale et la façon dont celles-ci sont déréglementées dans la maladie.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Our Research:

The human body is composed of trillions of cells that carry out precise roles, from fighting infections, to transmitting nerve signals or forming a protective barrier to the environment (Fig 1). In order to carry out these many functions, cells need to organize their inner components, including organelles (e.g. the nucleus, mitochondria) and different kinds of molecular ‘machines’, at precise locations inside the cell. When this organization is defective, it can prevent cells from working properly and predispose us to developing a range of diseases, from neuromuscular disorders to cancer.

Our laboratory seeks to understand how cellular organization in influenced by the subcellular localization of messenger RNA (mRNA), molecules that carry the genetic information for making proteins. The intracellular trafficking and localized-translation of messenger RNA transcripts has emerged as a key mechanism for dictating protein distribution in cells. By analogy to global postal services or the transit systems of large cities, RNA localization is dictated by a complex network of ‘zip-code’ targeting elements residing within the RNA molecule, which are recognized by transport machineries containing RNA binding proteins (Fig 2). Our lab aims to:

i)       Dissect the mechanisms by which RNAs are localized to precise subcellular destinations.

ii)     Understand the impact of RNA localization pathways on normal cellular function.

iii)    Determine how disruption of these processes contributes to disease.

For our studies, we employ a combination of human cellular models, as well as an experimentally powerful in vivo model system, the fruit fly Drosophila melanogaster. Insights gained using genetically tractable model organisms, such as fruit flies, have been instrumental in understanding many essential cellular processes and disease mechanisms. We combine the versatility of fly genetics, high-throughput molecular imaging and functional genomics, as well as bioinformatics strategies, to dissect RNA localization mechanisms.

Some of our ongoing projects include:

·   Studying mRNA targeting to the mitotic apparatus. Funded by the Canadian Institutes of Health Research (CIHR).

·   Epithelial cell polarity regulation by localized mRNAs. Funded by the Canadian Cancer Society Research Institute.

·   Defining the mechanism of RNA targeting to extracellular vesicles. Funded by the Cancer Research Society (team project with Janusz Rak and Nada Jabado).

·   The roles of MBNL proteins in the pathogenesis of myotonic dystrophy. Jointly funded by Muscular Dystrophy Canada-The Rachel Fund and CIHR (team project with Pascal Chartrand and Marlene Oeffinger).

·   Comprehensive analysis of function RNA elements encoded in the human genome. This project is part of ongoing efforts within the ENCODE consortium (team project with Brenton Graveley, Gene Yeo, Xiang-Dong Fu and Chris Burge). Our labs main contribution involves the systematic characterization of the subcellular distribution properties of human RNA Binding Proteins (see the RBP Image Database website for more details)

For more information about our work, or if you would like to join our team, please contact Dr. Lécuyer or consult the ‘contact’ section.

Below are pictures of our laboratory and some of the equipment that we use for our work. By combining these diverse experimental strategies, we aim to further understand the impact of mRNA localization pathways on normal physiology and how these become deregulated in disease.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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