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Nos recherches s’organisent autour de trois thématiques :

Le rôle du CTD de l’ARN polymérase II dans la régulation de la chromatine aux gènes actifs.

Il est connu depuis un certain temps que le CTD de l’ARN polymérase II permet de coordonner la transcription avec la maturation des ARNs. Des travaux dans mon laboratoire et dans plusieurs autres ont permis de démontrer que la phosphorylation du CTD permet également le recrutement de facteurs de régulation de la chromatine aux gènes actifs. En tant que post-doc, je fus un des premiers à démontrer cette connexion en montrant que le complexe histone méthyltransférase (HMT) Set1C est recruté via la phosphorylation du CTD sur la sérine 5 par la kinase du facteur de transcription TFIIH. Parallèlement, d’autres ont démontré que la phosphorylation du CTD sur la serine 2 permet de recruter une autre HMT, soit Set2, sur les gènes actifs. Plus récemment, nous avons démontré que la HDAC Rpd3S est également recruté par le CTD phosphorylé avant d’être ancré sur H3K36me. Le CTD de l’ARN polymérase II émerge donc comme une plateforme pour le recrutement de facteurs de régulation de la chromatine. Par l’utilisation de techniques de protéomique, de génomique fonctionnelle et de génétique, ce projet de recherche vise à identifier d’autres facteurs liant le CTD, de caractériser leur mécanisme de recrutement et de déterminer leur fonction.

Le rôle de H2A.Z dans la régulation de l’expression génique.

Au fil des années, nous avons contribué significativement à la compréhension du rôle de la variante d’histone H2A.Z. Notamment, en collaboration avec le laboratoire du Dr Luc Gaudreau de l’Université de Sherbrooke, nous avons été parmi les premiers à démontrer que H2A.Z joue un rôle dans la transcription. Par la suite, notre laboratoire et plusieurs autres ont démontré que cette variante d’histone occupe des nucléosomes précis dans la majorité des promoteurs. Plus récemment, nous avons identifié la forme non-acétylée de H2A.Z comme une composante de l’hétérochromatine facultative. Nous travaillons présentement sur plusieurs aspects de H2A.Z. Notamment, nos études cherchent à mieux comprendre le rôle de H2A.Z dans la différenciation cellulaire, une fonction qui pourrait bien être liée à son rôle dans l’hétérochromatine.

Étude du rôle de la transcription cryptique médiée par H2A.Z dans les lymphomes à cellules B.

Nous avons récemment découvert qu’une délocalisation de H2A.Z contribue à l’émergence de transcription initiée dans les régions codantes (Molecular Cell, 2015). Cette transcription, appelée transcription cryptique, génère des transcrits incomplets qui sont parfois traduits en protéines tronquées. Fait intéressant, une similaire délocalisation de H2A.Z a été précédemment observée dans des lymphomes à cellules B chez la souris. Notre hypothèse est donc que la présence de transcription cryptique, engendrée par des défauts de localisation de H2A.Z, est une caractéristique de certains cancers incluant les lymphomes. Il est également possible que ce phénomène joue un rôle dans le développement ou la progression de la maladie. Dans ce projet émergent dans le laboratoire, nous comptons utiliser des technologies de pointes comme le ChIP-Seq, le CAGE-Seq et le 5’GRO-cap afin d’identifier et caractériser les transcrits cryptiques dans un modèle de souris de lymphomes à cellules B. Par la suite, le rôle de H2A.Z dans l’émergence de ces transcrits sera caractérisé. Nous sommes présentement à la recherche d’un(e) étudiant(e) ou stagiaire postdoctoral(e) talentueux afin de mener ce projet de recherche.

 

The laboratory is currently organized around three different research axes:

The role of the RNA polymerase II CTD in the regulation of chromatin at active genes.

Chromatin was long known to impact on transcription. More recently, we and others have shown that transcription can also influence chromatin in many ways. As a postdoc, Dr. Robert and his colleagues were among the first to show that RNA polymerase II (RNAPII) can actively regulate chromatin, notably by recruiting the histone methyltransferases (HMT) Set1. More recently, the Robert lab and others have shown that RNAPII can recruit more chromatin regulators (e.g. the Rpd3S and Set3C HDACs and the Set2 HMT). Quite interestingly, in all cases, the phosphorylation of the C-terminal domain (CTD) of RNAPII is mediating these interactions. This is reminiscent with the well described role of the CTD in the recruitment of mRNA processing enzymes. There is therefore an emerging theme in the literature where the RNAPII CTD is viewed as landing pad for the recruitment of various factors, including chromatin regulators, in order to couple transcription with related processes. In this project, we use combinations of proteomic, genomic and genetic approaches to identify new CTD-recruited factors and characterize their function.

The role of histone variant H2A.Z in gene expression.

Over the years we have done significant contributions to the understanding of the role of the variant histone H2A.Z; a non-allelic variant of H2A that is involved in transcription, anti-silencing, centromeres and perhaps also in heterochromatin functions. How H2A.Z can fulfill so many different functions remains enigmatic but it has clear implications in cell differentiation and cancer. As a postdoc, Dr Robert, in collaboration with the Gaudreau lab (Université de Sherbrooke), was among the firsts to show that H2A.Z is involved in transcription. More recently, we and many others have shown that it occupies one or two nucleosomes in most promoters and -even more recently- we have shown that it also localizes to facultative heterochromatin in human cells. Currently, our research on H2A.Z focuses on two fronts: Firstly, we which to understand how the different distribution patterns of H2A.Z are established. It is well known that H2A.Z is deposited in chromatin by the Swr1 complex, but we have evidence that other activities may be involved in determining the localization of H2A.Z along the genome. Secondly, we investigate the role of H2A.Z in cellular differentiation. More specifically, we investigate the possibility that H2A.Z regulates cell differentiation by virtue of its role in heterochromatin. This last part is done in close collaboration with the Gaudreau lab (Université de Sherbrooke).

Investigating the role of H2A.Z-mediated cryptic transcription in B-cell lymphoma.

We recently made the surprising discovery that aberrant H2A.Z localization promotes the emergence of cryptic transcription in yeast (Molecular Cell, 2015). Cryptic transcription is defined as transcription erroneously initiated from within a gene, leading to incomplete transcripts that often are translated into aberrant proteins.  Quite interestingly, a similar abnormal H2A.Z localization phenotype has been described in a mouse B-cell lymphoma. We hypothesise that H2A.Z-mediated cryptic transcription might be a hallmark of cancer cells and that some of these aberrant transcripts or proteins may contribute to cancer. In this project, we will use technologies such as ChIP-Seq, CAGE-Seq or 5’GRO-cap to establish whether B-cell lymphomas are characterized by the presence of cryptic transcription and investigate the role of aberrantly incorporated H2A.Z in this process. We are currently looking for a talented graduate student or postdoc to lead this emerging project in the lab.

 

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