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Nos recherches s’organisent autour de trois thématiques :

Le rôle du CTD de l’ARN polymérase II dans la régulation de la chromatine aux gènes actifs.

Il est connu depuis un certain temps que le CTD de l’ARN polymérase II permet de coordonner la transcription avec la maturation des ARNs. Des travaux dans mon laboratoire et dans plusieurs autres ont permis de démontrer que la phosphorylation du CTD permet également le recrutement de facteurs de régulation de la chromatine aux gènes actifs. En tant que post-doc, je fus un des premiers à démontrer cette connexion en montrant que le complexe histone méthyltransférase (HMT) Set1C est recruté via la phosphorylation du CTD sur la sérine 5 par la kinase du facteur de transcription TFIIH. Parallèlement, d’autres ont démontré que la phosphorylation du CTD sur la serine 2 permet de recruter une autre HMT, soit Set2, sur les gènes actifs. Plus récemment, nous avons démontré que la HDAC Rpd3S est également recruté par le CTD phosphorylé avant d’être ancré sur H3K36me. Le CTD de l’ARN polymérase II émerge donc comme une plateforme pour le recrutement de facteurs de régulation de la chromatine. Par l’utilisation de techniques de protéomique, de génomique fonctionnelle et de génétique, ce projet de recherche vise à identifier d’autres facteurs liant le CTD, de caractériser leur mécanisme de recrutement et de déterminer leur fonction.

Le rôle de H2A.Z dans la régulation de l’expression génique.

Au fil des années, nous avons contribué significativement à la compréhension du rôle de la variante d’histone H2A.Z. Notamment, en collaboration avec le laboratoire du Dr Luc Gaudreau de l’Université de Sherbrooke, nous avons été parmi les premiers à démontrer que H2A.Z joue un rôle dans la transcription. Par la suite, notre laboratoire et plusieurs autres ont démontré que cette variante d’histone occupe des nucléosomes précis dans la majorité des promoteurs. Plus récemment, nous avons identifié la forme non-acétylée de H2A.Z comme une composante de l’hétérochromatine facultative. Nous travaillons présentement sur plusieurs aspects de H2A.Z. Notamment, nos études cherchent à mieux comprendre le rôle de H2A.Z dans la différenciation cellulaire, une fonction qui pourrait bien être liée à son rôle dans l’hétérochromatine.

Étude de la dynamique des marques épigénétiques durant l’hématopoïèse.

Il est connu depuis longtemps que l’épigénétique est modifié durant la différenciation cellulaire et que ce phénomène joue un rôle important dans l’établissement et le maintient de l’identité cellulaire. Dans ce projet, nous avons choisi le processus d’hématopoïèse comme modèle afin d’étudier en détail et à l’échelle génomique, les différents changements épigénétiques s’opérant durant la différenciation. La collaboration du Dr Tarik Möröy, un expert en hématopoïèse, constitue un élément clé de ce projet. À plus long terme, nous espérons que ces études permettront le développement d’outils diagnostics ou de traitements pour différentes leucémies.

The laboratory is currently organized around three different research axes:

The role of the RNA polymerase II CTD in the regulation of chromatin at active genes.

Chromatin was long known to impact on transcription. More recently, we and others have shown that transcription can also influence chromatin in many ways. As a postdoc, Dr. Robert and his colleagues were among the first to show that RNA polymerase II (RNAPII) can actively regulate chromatin, notably by recruiting the histone methyltransferases (HMT) Set1. More recently, the Robert lab and others have shown that RNAPII can recruit more chromatin regulators (e.g. the Rpd3S and Set3C HDACs and the Set2 HMT). Quite interestingly, in all cases, the phosphorylation of the C-terminal domain (CTD) of RNAPII is mediating these interactions. This is reminiscent with the well described role of the CTD in the recruitment of mRNA processing enzymes. There is therefore an emerging theme in the literature where the RNAPII CTD is viewed as landing pad for the recruitment of various factors, including chromatin regulators, in order to couple transcription with related processes. In this project, we use combinations of proteomic, genomic and genetic approaches to identify new CTD-recruited factors and characterize their function.

The role of histone variant H2A.Z in gene expression.

Over the years we have done significant contributions to the understanding of the role of the variant histone H2A.Z; a non-allelic variant of H2A that is involved in transcription, anti-silencing, centromeres and perhaps also in heterochromatin functions. How H2A.Z can fulfill so many different functions remains enigmatic but it has clear implications in cell differentiation and cancer. As a postdoc, Dr Robert, in collaboration with the Gaudreau lab (Université de Sherbrooke), was among the firsts to show that H2A.Z is involved in transcription. More recently, we and many others have shown that it occupies one or two nucleosomes in most promoters and -even more recently- we have shown that it also localizes to facultative heterochromatin in human cells. Currently, our research on H2A.Z focuses on two fronts: Firstly, we which to understand how the different distribution patterns of H2A.Z are established. It is well known that H2A.Z is deposited in chromatin by the Swr1 complex, but we have evidence that other activities may be involved in determining the localization of H2A.Z along the genome. Secondly, we investigate the role of H2A.Z in cellular differentiation. More specifically, we investigate the possibility that H2A.Z regulates cell differentiation by virtue of its role in heterochromatin. This last part is done in close collaboration with the Gaudreau lab (Université de Sherbrooke).

Deciphering the epigenetic plasticity during hematopoiesis.

Hematopoiesis is the process by which hematopoietic stem cells (HSCs) differentiate into the mature blood cells of all lineages. Disruption of this developmental program is a major contributing factor for many diseases but in particular for the development of leukemia and lymphomas. Recent reports suggest that epigenetics plays an important role in HSC development and differentiation. Most importantly, epigenetic defects have been implicated in leukemia. Because epigenetic modifications are amenable to drug treatment, a better understanding of the epigenetics of HSCs and their normal and leukemic derivatives is of high interest. In this project, we perform RNA-Seq and ChIP-Seq experiments from HSCs and their derivatives isolated from mouse bone marrow to characterize the transcriptome and the epigenetic changes occurring during hematopoiesis. This will help us better understand the role of chromatin plasticity in normal hematopoiesis and will be used as a framework for the study of epigenetic defects in leukemic samples. On the long run, we hope that this will help in the development of diagnostic tools and medicine based on epigenetic defects. This project is done in collaboration with the lab of Dr Tarik Möröy (IRCM), an expert in hematopoiesis.

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