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Biologie chimique et des polypeptides
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Concept de recherche
Les recherches que nous poursuivons sont axées sur les peptides hormonaux et neuronaux. Nous mettons l'accent sur les relations structure-activité, sur l'aspect moléculaire des interactions peptide-récepteur ainsi que sur les aspects fondamentaux de la pharmacologie moléculaire des peptides. Comme extension de ces recherches fondamentales, nous tentons aussi d'élaborer de nouveaux principes permettant le développement d'analogues de peptides naturels qui pourraient éventuellement servir d'agents thérapeutiques (y compris les peptidomimétiques).

Pour réaliser ces buts, notre approche doit être interdisciplinaire, combinant et intégrant la chimie organique, la synthèse de peptides, les études pharmacologiques ainsi que l'analyse conformationnelle (spectroscopie de résonance magnétique nucléaire RMN 400 et 600 MHz) et la modélisation moléculaire.

Les principaux peptides étudiés au cours des dernières années comprennent les peptides opioïdes et des peptides anti-oxydants (SS-peptides).

Peptides opioïdes
Au cours des dernières années, nous avons développé plusieurs prototypes de ligands des récepteurs des opioïdes qui possèdent un intérêt considérable comme outils pharmacologiques et/ou médicaments potentiels.

Une réussite importante a été la découverte d'un puissant antagoniste des récepteurs delta, H-Tyr-Tic-Phe-Phe-OH (TIPP), démontrant une extraordinaire sélectivité delta et, contrairement aux autres antagonistes delta, aucune activité antagoniste mu ou kappa. Un analogue pseudopeptidique du TIPP, H-Tyr-Ticpsi[CH2-NH]Phe-Phe-OH (TIPP[psi]), résiste à toute dégradation enzymatique, possède une très haute sélectivité delta et s'est avéré très utile comme outil pharmacologique. L'analogue tripeptidique H-Tyr-Ticpsi[CH2-NH]Phe-OH (TIP-[psi]) s'est également révélé être un puissant antagoniste sélectif delta. Des études conformationnelles du TIP[psi] ont été réalisées par spectroscopie de RMN concurremment avec des analyses théoriques de conformation. Nous avons testé récemment ces antagonistes delta avec un bioessai GTPasique en utilisant des cellules hybrides de neuroblastomes x gliomes (NG 108-15) en culture qui contiennent des récepteurs delta. TIPP et TIPP[psi] se sont révélés être des antagonistes delta neutres, alors que les analogues du TIPP H-Dmt-Tic-Phe-Phe-OH, H-Tyr-Ticpsi[CH2-NH]Cha-Phe-OH et TIP[psi] ont montré un agonisme inverse delta. Les analogues du TIPP qui contiennent un atome halogène en position 3' du Tyr¹ étaient des agonistes delta partiels ou complets. La dépendance observée du comportement agoniste versus agoniste inverse sur des modifications structurelles minimes n'a pas été observée avant et corrobore le modèle d'activation impliquant un équilibre entre l'état actif et inactif du récepteur.

En collaboration avec les Drs T Coderre et M Fundytus à l'IRCM, nous avons démontré que le TIPP[psi] atténue de beaucoup le développement de la tolérance et de la dépendance à la morphine chez le rat. Sur la base de ces résultats, on peut s'attendre à ce que des composés mixtes agonistes mu/antagonistes delta aient un bon potentiel comme analgésiques qui n'entraîneraient pas de tolérance ni de dépendance. L'addition d'un groupe amide aux tétrapeptides, H-Tyr-Tic-Phe-Phe-NH2 (TIPP-NH2) et H-Dmt-Ticpsi[CH2-NH]Phe-Phe-NH2 (DIPP-NH2[psi]) confère une activité agoniste mu sur l'iléon de cobaye et une activité antagoniste delta sur le vas deferens de souris, constituant ainsi les premiers composés avec des propriétés mixtes agoniste mu/antagoniste delta. Dans le test du retrait de la queue chez le rat, le DIPP-NH2[psi] s'est révélé être un analgésique puissant et, en administration prolongée, n'a pas produit de dépendance et peu de tolérance analgésique.

Nous avons développé un tétrapeptide, [Dmt1]DALDA, qui est un puissant analgésique opioïde du type µ, capable de traverser la barrière hémato-encéphalique et de produire un effet analgésique de longue durée quand il est administré par voie périphérique. En incorporant ce peptide avec le TIPP[psi] dans une molécule bifonctionnelle, nous avons obtenu le premier composé opioïde µ agoniste/δ antagoniste produisant un effet analgésique central après administration périphérique et induisant peu de tolérance analgésique.

En collaboration avec Dre Hazel Szeto, nous avons découvert des tétrapeptides (SS peptides), tel le H-D-Arg-Dmt-Phe-Lys (SS31), capables de pénétrer dans des cellules neuronales et autres et de cibler sur la membrane intérieure des mitochondries. Parce que ces peptides contiennent le Dmt comme acide aminé antioxydant, ils représentent les premiers antioxydants agissant au niveau mitochondrial après administration périphérique. Ils ont donc un grand potentiel thérapeutique pour le traitement de toutes les maladies causées par le "stress" oxydatif telles les maladies de Parkinson, ALS, Alzheimer, artériosclérose, syndrome de reperfusion myocardique, etc. Une demande de IND a été approuvée par la FDA pour le peptide SS31 qui est à l'étude en phase clinique 1 comme médicament pour le traitement de l'infarctus aigu du myocarde.

General Research Concept
Current research activities of the laboratory are primarily in the area of peptide hormones and neurotransmitters, whereby the major focus is on structure (conformation) - activity relationships, molecular details of peptide-receptor interactions and fundamental issues in peptide molecular pharmacology. As an extension of this fundamental research, efforts are also being made to develop new concepts in the design of peptide-derived drugs for possible therapeutic applications (including peptidomimetics).

To achieve these goals, an interdisciplinary research approach based on the combined and integrated use of organic chemistry, peptide synthesis, pharmacological testing and conformational studies is taken. Unusual (artificial) amino acids and peptidomimetic structural elements are synthesized and incorporated into peptides with the goal of developing highly specific pharmacological tools or potential drugs. For the determination of the biological activity profiles we use a battery of test systems, including receptor binding assays, bioassays using cultured cells, isolated tissue assays and in vivo assays. The conformations of the peptides and peptidomimetics are studied by NMR spectroscopy (400 and 600 MHz) and by theoretical conformational analysis (molecular mechanics studies, molecular dynamics simulations and receptor docking studies).

Peptides which have been primarily studied in recent years are the opioid peptides and antioxidant peptides.

Opioid peptides
In the past few years we have developed a number of prototype opioid receptor ligands that are of considerable interest as pharmacological tools and/or as potential drugs.

Very important was the discovery of a novel, potent delta opioid receptor peptide antagonist, H-Tyr-Tic-Phe-Phe-OH (TIPP), which displayed extraordinary delta selectivity and, unlike other delta antagonists, showed no mu or kappa antagonist properties. A pseudopeptide analog of TIPP, H-Tyr-Ticpsi[CH2-NH]Phe-Phe-OH (TIPP[psi]), was completely stable against chemical/enzymatic degradation, showed unprecedented delta selectivity and is widely used as a pharmacological tool in opioid research. The tripeptide analog H-Tyr-Ticpsi[CH2-NH]Phe-OH (TIP[psi]) also was a potent and selective delta antagonist. Conformational studies of TIP[psi] were performed by NMR spectroscopy in conjunction with theoretical conformational analyses. Recently, we tested these delta antagonists in a GTPase assay using cultured neuroblastoma x glioma (NG 108-15) hybrid cells that contain delta receptors. TIPP and TIPP[psi] were found to be neutral delta antagonists, whereas the TIPP analogs H-Dmt-Tic-Phe-Phe-OH, H-Tyr-Ticpsi[CH2-NH]Cha-Phe-OH and TIP[psi] turned out to be inverse delta agonists. TIPP analogs containing a halogen atom at the 3'-position of Tyr¹ were full or partial delta agonists. The observed dependence of agonist versus inverse agonist behavior on subtle structural modifications was not observed before and supports the two-state model of receptor activation.

In collaboration with M. Fundytus and Dr. T. Coderre at the IRCM, we conducted studies on opioid tolerance and dependence. We were able to demonstrate that TIPP[psi] greatly attenuates the development of morphine tolerance and dependence in rats. On the basis of these results it was expected that mixed mu agonist/delta antagonists may have potential as analgesics with low propensity to produce tolerance and dependence. The tetrapeptide amides H-Tyr-Tic-Phe-Phe-NH2 (TIPP-NH2) and H-Dmt-Ticpsi[CH2-NH]Phe-Phe-NH2 (DIPP-NH2[psi]) were full mu agonists in the guinea pig ileum (GPI) assay and potent delta antagonists in the mouse vas deferens (MVD) assay, thus representing the first known compounds with mixed mu agonist/delta antagonist properties. In the rat tail flick test, DIPP-NH2[psi] turned out to be a potent analgesic which upon chronic administration produced no dependence and little tolerance.

We developed a µ opioid agonist tetrapeptide, [Dmt1]DALDA, which is a potent analgesic, capable of crossing the blood-brain barrier to produce a long-lasting, centrally mediated analgesic effect when given systemically. Incorporation of this peptide together with TIPP[psi] into a bifunctional molecule resulted in the first opioid µ agonist/δ antagonist capable of producing centrally mediated analgesia upon peripheral administration and having low propensity to induce analgesic tolerance.

In collaboration with Dr. Hazel Szeto, we discovered a novel class of tetrapeptides (SS peptides), such as H-D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS 31), capable of penetrating into cells, including neuronal cells, and of targeting the inner mitochondrial membrane. Because these peptides contain the artificial amino acid Dmt as antioxidant moiety, they represent the first antioxidants acting at the mitochondrial level after peripheral administration. Therefore, they have great therapeutic potential for the treatment of many diseases associated with oxidative stress, including Parkinson's disease, ALS, Alzheimer disease, atherosclerosis, ischemia reperfusion injury, etc. An IND application for the peptide SS 31 was approved by the FDA and this peptide is now in the process of being evaluated in a phase 1 clinical trial for the indication of acute myocardial infarction.

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