Concept de recherche
Les recherches que nous poursuivons sont axées sur les peptides hormonaux et neuronaux. Nous mettons l'accent sur les relations structure-activité, sur l'aspect moléculaire des interactions peptide-récepteur ainsi que sur les aspects fondamentaux de la pharmacologie moléculaire des peptides. Comme extension de ces recherches fondamentales, nous tentons aussi d'élaborer de nouveaux principes permettant le développement d'analogues de peptides naturels qui pourraient éventuellement servir d'agents thérapeutiques (y compris les peptidomimétiques).

Pour réaliser ces buts, notre approche doit être interdisciplinaire, combinant et intégrant la chimie organique, la synthèse de peptides, les études pharmacologiques ainsi que l'analyse conformationnelle (spectroscopie de résonance magnétique nucléaire RMN 400 et 600 MHz) et la modélisation moléculaire.

Les principaux peptides étudiés au cours des dernières années comprennent les peptides opioïdes et des peptides anti-oxydants (SS-peptides).

Peptides opioïdes
Au cours des dernières années, nous avons développé plusieurs prototypes de ligands des récepteurs des opioïdes qui possèdent un intérêt considérable comme outils pharmacologiques et/ou médicaments potentiels.

Une réussite importante a été la découverte d'un puissant antagoniste des récepteurs delta, H-Tyr-Tic-Phe-Phe-OH (TIPP), démontrant une extraordinaire sélectivité delta et, contrairement aux autres antagonistes delta, aucune activité antagoniste mu ou kappa. Un analogue pseudopeptidique du TIPP, H-Tyr-Ticpsi[CH2-NH]Phe-Phe-OH (TIPP[psi]), résiste à toute dégradation enzymatique, possède une très haute sélectivité delta et s'est avéré très utile comme outil pharmacologique. L'analogue tripeptidique H-Tyr-Ticpsi[CH2-NH]Phe-OH (TIP-[psi]) s'est également révélé être un puissant antagoniste sélectif delta. Des études conformationnelles du TIP[psi] ont été réalisées par spectroscopie de RMN concurremment avec des analyses théoriques de conformation. Nous avons testé récemment ces antagonistes delta avec un bioessai GTPasique en utilisant des cellules hybrides de neuroblastomes x gliomes (NG 108-15) en culture qui contiennent des récepteurs delta. TIPP et TIPP[psi] se sont révélés être des antagonistes delta neutres, alors que les analogues du TIPP H-Dmt-Tic-Phe-Phe-OH, H-Tyr-Ticpsi[CH2-NH]Cha-Phe-OH et TIP[psi] ont montré un agonisme inverse delta. Les analogues du TIPP qui contiennent un atome halogène en position 3' du Tyr¹ étaient des agonistes delta partiels ou complets. La dépendance observée du comportement agoniste versus agoniste inverse sur des modifications structurelles minimes n'a pas été observée avant et corrobore le modèle d'activation impliquant un équilibre entre l'état actif et inactif du récepteur.

En collaboration avec les Drs T Coderre et M Fundytus à l'IRCM, nous avons démontré que le TIPP[psi] atténue de beaucoup le développement de la tolérance et de la dépendance à la morphine chez le rat. Sur la base de ces résultats, on peut s'attendre à ce que des composés mixtes agonistes mu/antagonistes delta aient un bon potentiel comme analgésiques qui n'entraîneraient pas de tolérance ni de dépendance. L'addition d'un groupe amide aux tétrapeptides, H-Tyr-Tic-Phe-Phe-NH2 (TIPP-NH2) et H-Dmt-Ticpsi[CH2-NH]Phe-Phe-NH2 (DIPP-NH2[psi]) confère une activité agoniste mu sur l'iléon de cobaye et une activité antagoniste delta sur le vas deferens de souris, constituant ainsi les premiers composés avec des propriétés mixtes agoniste mu/antagoniste delta. Dans le test du retrait de la queue chez le rat, le DIPP-NH2[psi] s'est révélé être un analgésique puissant et, en administration prolongée, n'a pas produit de dépendance et peu de tolérance analgésique.

Nous avons développé un tétrapeptide, [Dmt¹]DALDA, qui est un puissant analgésique opioïde du type µ, capable de traverser la barrière hémato-encéphalique et de produire un effet analgésique de longue durée quand il est administré par voie périphérique. En incorporant ce peptide avec le TIPP[psi] dans une molécule bifonctionnelle, nous avons obtenu le premier composé opioïde µ agoniste/δ antagoniste produisant un effet analgésique central après administration périphérique et induisant peu de tolérance analgésique.

En collaboration avec Dre Hazel Szeto, nous avons découvert des tétrapeptides (SS peptides), tel le H-D-Arg-Dmt-Phe-Lys (SS31), capables de pénétrer dans des cellules neuronales et autres et de cibler sur la membrane intérieure des mitochondries. Parce que ces peptides contiennent le Dmt comme acide aminé antioxydant, ils représentent les premiers antioxydants agissant au niveau mitochondrial après administration périphérique. Ils ont donc un grand potentiel thérapeutique pour le traitement de toutes les maladies causées par le "stress" oxydatif telles les maladies de Parkinson, ALS, Alzheimer, artériosclérose, syndrome de reperfusion myocardique, etc. Une demande de IND a été approuvée par la FDA pour le peptide SS31 qui est à l'étude en phase clinique 1 comme médicament pour le traitement de l'infarctus aigu du myocarde.