Expression des gènes de la globine humaine
L’expression séquentielle de différents gènes formant les loci de l’alpha- et de la beta-globine à différents stades du développement des mammifères s’appelle la commutation de l’hémoglobine. A l’heure actuelle, les mécanismes moléculaires régissant ce processus demeurent inconnus. Chez la souris transgénique, les gènes de la gamma-globine humaine s’expriment avec une spécificité tissulaire et temporelle. Nous avons démontré que les séquences responsables de la spécificité temporelle sont localisées dans les régions flanquantes (5') des gènes de la gamma-globine humaine. Ainsi, nous analysons les interactions moléculaires qui contrôlent la commutation de l’hémoglobine du stade foetal au stade adulte en employant des chromosomes artificiels de levure portant les loci de l’alpha et de la beta-globine en souris transgéniques.

Modèle transgénique de la drépanocytose
La drépanocytose est une maladie récessive qui affecte le globule rouge. Les patients drépanocytaires présentent une anémie chronique accompagnée d’épisodes douloureux de crises vaso-occlusives dues à l’obstruction de la microcirculation. L’absence d’un modèle animal nous empêchait d’étudier la physiopathologie de cette maladie et d’en rechercher un traitement spécifique. Nous avons produit un modèle murin de la drépanocytose en créant une hémoglobine modifiée capable de polymériser à faible concentration in vivo et in vitro. Nos résultats montrent que l’expression de cette hémoglobine chez les souris transgéniques provoque la formation de globules rouges falciformés irréversiblement in vivo, et in vitro, une falciformation de la majorité des globules rouges. De plus, la survie de ces souris est fortement diminuée. La présence in vivo de globules rouges falciformés, de polymères d’hémoglobine, d’hyperplasie érythrocytaire de la moelle osseuse et de la rate, d’hémosidérose, de glomérulopathie, de vaso-occlusions et thrombi vasculaires chez ces souris transgéniques reproduit un phénotype drépanocytaire. De plus, ces souris sur différents fonds génétiques de souris thalassémique ou de souris "nulles" pour le gène de l’alpha-globine et/ou de la beta-globine murine montrent un phénotype drépanocytaire plus sévère.

Nous avons développé des approches innovatrices pour évaluer le potentiel thérapeutique d’agents pharmaceutiques. Nous avons déjà démontré le potentiel de cette souris à répondre à des drogues spécifiques. Nous avons entrepris différentes approches de thérapies géniques qui pourraient se révéler utiles dans le traitement de la drépanocytose. De plus, nous étudions les mécanismes moléculaires qui régissent les vaso-occlusions survenant à la suite d'une adhésion anormale entre les cellules endothéliales vasculaires et le globule rouge.

Polykystose rénale
La polykystose rénale est la maladie héréditaire autosomale dominante la plus répandue chez l’humain (1/500). Nous en avons établi un modèle unique en ciblant spécifiquement l’expression du proto-oncogène c-myc dans le rein de souris transgéniques. Toutes les lignées de souris transgéniques générées reproduisent systématiquement la polykystose rénale. Le phénotype kystique est observé au stade foetal et mène à l’insuffisance rénale à l’âge adulte. Ce modèle murin constitue un outil essentiel pour analyser la pathogenèse de la maladie et éventuellement en rechercher un traitement. Par nos travaux, nous espérons déterminer la spécificité de c-myc et l’organospécificité des séquences régulatrices du transgène. De plus, nous avons déterminé que la prolifération anormale et une mort cellulaire programmée dérégulée sont responsables de la kystogenèse. Ce phénomène est régi par un mécanisme spécifique à c-myc et indépendant de p53. Nous avons montré qu’un mécanisme similaire prévalait dans la maladie humaine de la polykystose rénale. D’autre part, nous avons cloné le gène PKD1 murin et étudions son rôle in vivo ainsi que la voie de transduction du signal dans laquelle il est impliqué.