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Le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) est une maladie dégénérative d’évolution lente des systèmes immunitaire et nerveux découlant d’une infection chronique et persistante par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Malgré les avancées considérables réalisées dans notre compréhension de l’infection par le VIH-1, nous ne comprenons pas encore pleinement comment le virus cause la maladie et comment il persiste chez les personnes infectées malgré  une réponse immunitaire vigoureuse ou des traitements antirétroviraux ayant un effet suppressif puissant. Plusieurs sources de données laissent supposer que le VIH-1 persiste non seulement en se multipliant dans des sites sanctuaires à travers le corps mais aussi en déployant diverses stratégies génétiques qui, ensemble, contribuent à une infection permanente et à une transmission efficace. À l’instar des autres rétrovirus, le VIH-1 intègre irréversiblement son ADN proviral dans le génome de la cellule hôte — un processus qui assure son maintien pendant toute la durée de vie de la cellule infectée. De plus, étant donné la grande diversification génétique qui survient durant la réplication, le VIH-1 a la capacité d’éviter ou de tolérer des réactions immunitaires adaptatives et d’acquérir une résistance aux médicaments antirétroviraux. Finalement, il importe de noter que l’une des caractéristiques déterminantes des virus de l’immunodéficience des primates est qu’ils codent une série de protéines accessoires — Vif, Vpr/Vpx, Vpu et Nef — qui ne sont pas couramment retrouvées chez d’autres rétrovirus. En général, ces protéines virales ont pour fonction d’interagir avec des processus fondamentaux des cellules hôtes afin de modifier le milieu environnant à l’intérieur des cellules infectées de manière à ce qu’il soit propice à la persistance, la réplication, la dissémination et la transmission virale. Pour au moins deux de ces protéines accessoires, soit Vif et Vpu, l’activité principale de ces protéines semble consister à soustraire le virus de l’activité de différents facteurs antiviraux - appelés également facteurs de restriction - qui pourraient faire partie de l’immunité innée dirigée contre les rétrovirus. Vif neutralise l’activité antivirale des facteurs cellulaires — APOBEC-3F et -3G — qui inhibent l’infectiosité du VIH-1 en causant des mutations G → A dans l’ADN naissant formé durant la transcription inverse. Vpu induit la dégradation du récepteur viral primaire CD4 et neutralise l’activité antivirale d’un facteur de restriction régulé par les interférons (IFN), la téthérine/BST2/CD317, pour favoriser une libération efficace de virions infectieux. Fait intéressant,  Vif et Vpu interagissent toutes deux avec des cullines-ring E3 ubiquitine  ligases modulaires pour assurer leurs fonctions.
 
Mon laboratoire axe ses recherches sur les interactions du VIH-1 avec les cellules immunitaires de l’hôte, qui régissent la réplication, la persistance et la transmission virales. Nos travaux actuels visent à la fois à  comprendre le rôle fonctionnel des protéines accessoires Vpu et Vpr dans les processus d’infection et de pathogénie du VIH-1, et à définir en termes moléculaires et cellulaires leur mécanisme d’action.

Approches
Étant donné l’étendue de nos questions de recherche, nous employons une grande diversité de techniques de  biologie moléculaire, de  biochimie, de  biologie cellulaire et d’ l’immunologie pour étudier la pathogénie du VIH. Les personnes formées dans notre laboratoire acquièrent systématiquement des connaissances spécialisées dans chacun de ces domaines. En plus d’utiliser des lignées cellulaires humaines comme modèle, nous avons recours à des cellules immunitaires primaires humaines, du matériel biologique prélevé sur des personnes infectées par le VIH et des méthodes de disruption génique pour étudier la fonction de gènes spécifiques in vivo. Nos études bénéficient des infrastructures offertes  par l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), y compris ceux mis en place pour la virologie (laboratoires de bioconfinement de niveau 2 et 3), l’immunologie, la génomique, la protéomique, la cytométrie en flux, la microscopie, l’histologie, la transgénèse et la disruption génique.


Areas of investigation
Acquired Immune deficiency Syndrome (AIDS) is a slow degenerative disease of the immune and nervous systems resulting from a chronic and persistent infection by the human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1). Despite considerable progress made in our comprehension of HIV-1 infection, we still do not completely understand how the virus causes disease and how it persists in infected individuals in presence of a vigorous immune response and highly suppressive antiretroviral regimens. Several lines of evidence suggest that HIV-1 persists not only by populating sanctuary sites throughout the body but also by employing multiple genetic strategies that together contribute to lifelong infection and efficient transmission. As all retroviruses, HIV-1 irreversibly integrates its proviral DNA into the host cell genome - a process that ensures its maintenance throughout the lifetime of the infected cell.  In addition, given the high sequence diversification that occurs during replication, HIV-1 has the ability to escape or tolerate adaptive immune responses as well as developing resistance to antiretroviral drugs. Importantly, one of the defining features of primate immunodeficiency viruses is that they encode a number of accessory proteins, Vif, Vpr/Vpx, Vpu and Nef, which are not commonly found in other retroviruses; overall, the function of these viral proteins is to interact with fundamental host cell processes to modify the local environment within infected cells to ensure persistence, replication, dissemination and transmission. In at least two instances, Vif and Vpu, the primary activity of these accessory proteins appears to be evasion from various forms of cell-mediated antiviral resistance that may be part of the innate immunity to retrovirus. Vif inhibits the antiviral activity of innate factors, APOBEC-3F and -3G, which disable HIV-1 infectivity by inducing G-to-A mutations in the nascent DNA formed during reverse transcription.  Vpu induces the degradation of the primary viral CD4 receptor and counteracts the antiviral activity of a newly identified interferon (IFN)-regulated host restriction factor, Tetherin/BST2/CD317, to promote efficient release of infectious virions.  Interestingly, both Vif and Vpu interact with modular cullin ring ubiquitin (Ub) E3 ligases to exert their functions.

My laboratory focuses on the interactions of HIV-1 with host target immune cells, which govern viral replication, persistence and transmission. Our current studies are aimed at understanding the functional role of the Vpu and Vpr accessory proteins in HIV-1 infection and pathogenesis and at elucidating in molecular and cellular terms their mechanism of action. 

Approaches
Due to the broad scope of experimental questions, we employ a wide range of molecular, biochemical, cell biological and immunological techniques to study HIV pathogenesis. Individuals completing training in the laboratory routinely acquire expertise in all of these areas. Increasingly, we are utilizing human primary immune cells, biological material isolated from HIV-infected individuals and gene disruption approaches to study the function of specific genes in vivo. Our studies often take advantage of the outstanding core services offered at the Institut de recherches Cliniques de Montréal (IRCM) including cores in Virology (Level 2 and 3 Biocontainment laboratories), Immunology, Genomics, Proteomics, Flow Cytometry, Microscopy, Histology, Transgenesis and Gene Disruption.

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