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Structure de la Tetherin
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Tetherin structure
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Viral protein U (Vpu)
La protéine virale u (Vpu) : un antagoniste du facteur de restriction Tetherintéthérin/BST2
Le gène vpu est présent dans les génomes du VIH-1 et certains types de virus de l’immunodéficience simienne (SIV), dont le virus de l’immunodéficience du chimpanzé (SIVcpz), le précurseur immédiat du VIH-1, mais absent du VIH-2 et d’autres SIV apparentés, dont le virus de l’immunodéficience du mangabey enfumé (SIVsm) et le virus de l’immunodéficience des macaques rhésus (SIVmac). Ce gène code pour une protéine imembranaire de classe 1 de quelque 81 acides aminés capable d’homo-oligomérisation. Il a été constaté que Vpu favorisait la libération de virions VIH-1 en neutralisant l’activité antivirale d’un facteur de restriction de l’hôte récemment identifié, appelé la Tetherin/BST2/CD317, qui est induit par les interférons. La Tetherin exerce un puissant blocage sur la libération du VIH-1 et plusieurs autres virus enveloppés, en retenant directement  les virions nouvellement formés à la surface de la cellule. Vpu contrecarre  la restriction de la Tetherin en régulant à la baisse l’expression de la protéine à la surface cellulaire au moyen d’un mécanisme causant la séquestration de la protéine dans un compartiment périnucléaire et une dégradation  endo-lysosomale par un recrutement de la SCF-β-TrCP E3 ubiquitine ligase. Des données sans cesse plus nombreuses laissent supposer que la Tetherin constitue une barrière importante à la transmission de lentivirus de l’immunodéficience des primates et pourrait effectivement avoir limité la transmission interespèces du SIV à l’humain. Il est toutefois important de souligner que l’acquisition évolutive d’un antagonisme de Vpu sur la Tetherin semble avoir facilité les transmissions interespèces des SIV qui ont abouti à l’émergence de souches pandémiques de VIH-1. Par conséquent, la dissémination et la transmission du VIH-1, et  ultimement sa pathogénie sont en partie liées aux activités biologiques de Vpu.

Nos investigations actuelles sur l’antagonisme de la Vpu sur la Tetherin visent à déterminer si la Vpu contrarie l’activité antivirale de la Tetherin pour favoriser une production et une transmission efficaces du VIH-1.

Quelques-unes des questions examinées par nos études en cours :

  • Comment  l’expression de la Tetherin/BST2 est elle régulée sur le plan transcriptionel dans les cellules cibles du VIH-1 ? Quels sont les facteurs de l’hôte intervenant dans son expression constitutive ou son expression inductible par les interferons ? L’infection au VIH a-t-elle un effet sur la transcription de la Tetherin ?
  • Quel mécanisme sous-jacent explique la restriction de la libération des particules virales par la Tetherin ?
  • Quel est le rôle de la Tetherin et de Vpu dans les cellules cibles du VIH-1 ?
  • Quel mécanisme précis explique l’antagonisme de Vpu sur la Tetherin ?
  • Le VIH-1 peut-il tolérer une restriction de la Tetherin sur la libération de particules virales par l’entremise de mécanismes indépendants de Vpu ?

Viral protein U (Vpu): an antagonist of the Tetherin/BST2 restriction factor
The vpu gene is present in the genomes of HIV-1 and some simian immunodeficiency virus (SIV) isolates, such as SIV from chimpanzee (SIVcpz), the immediate precursor of HIV-1 but is absent from HIV-2 and other related SIV’s, such as SIV from sooty mangabey (SIVsm) and SIV from rhesus macaques (SIVmac). HIV-1 vpu encodes a ~81 amino-acids integral class I membrane protein capable of homo- oligomerization. Vpu has been shown to promote the release of HIV-1 virions by counteracting the antiviral activity of a newly identified host restriction factor, called Tetherin/BST2/CD317, that this induced by interferon. Tetherin exerts a potent block on the release of HIV-1 and several other enveloped viruses, by retaining nascent virions at the cell surface via a mechanism whereby the restriction factor directly cross-links virions to the plasma membrane. Vpu antagonizes Tetherin restriction by down-regulating the protein from the cell surface through a mechanism that involves sequestration of the protein into a perinuclear compartment and proteasomal or endo-lysosomal degradation through recruitment of the SCF-β-TrCP E3 ubiquitin ligase. Accumulating evidence suggests that Tetherin represents a significant barrier to primate immunodeficiency lentivirus transmission and may have indeed limited the cross-species transmission of SIVs to human. Importantly, however, the evolutionary acquisition of Vpu-mediated Tetherin antagonism appears to have facilitated the SIV cross-species transmissions that ultimately led to the emergence of pandemic HIV-1 strains. Thus, the dissemination and transmission of HIV-1 and ultimately its pathogenesis are in part intrinsically tied to the biological activities of Vpu.

Our current investigations on Tetherin antagonism by Vpu are aimed at investigating whether Vpu antagonizes the antiviral activity of Tetherin to promote efficient HIV-1 production and transmission.

Some questions addressed in ongoing studies:

  • How is Tetherin/BST2 expression transcriptionally regulated in relevant target cells of HIV-1?; What are the host factors involved in its constitutive or IFN-inducible expression; Does HIV infection affects the transcription of Tetherin?
  • What is the mechanism underlying Tetherin-mediated restriction of retrovirus particle release?
  • What is the role of Tetherin and Vpu in relevant HIV-1 targets cells?
  • What is the precise mechanism of Tetherin antagonism by Vpu ?
  • Can HIV-1 tolerate Tetherin restriction on virus particle release through Vpu-independent mechanism(s)?
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