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Régulation immunitaire 

Les cellules T jouent un rôle essentiel dans l’élaboration du système immunitaire adaptatif. Contre les antigènes exogènes présentant une menace pathogène, les cellules T devraient produire une immunité. D’autre part, les cellules T sont supposées devenir tolérantes aux autoantigènes ou aux antigènes inoffensifs de l’environnement. De nombreux troubles immunologiques tels que l’immunodéficience, les maladies auto immunes et les allergies sont causées par les cellules T qui ne réussissent pas à respecter les règles énumérées ci-dessus.

Les cellules T sont guidées par deux genres de capteurs durant la réaction immunitaire à prendre des décisions : le récepteur de l’antigène de surface des lymphocytes T (TCR) et les récepteurs cosignalants. L’engagement du TCR avec les antigènes analogues présentés par les molécules du CMH fournit un signal spécifique. Avec le TCR, des cosignaux positifs (appelés aussi costimulation) et des cosignaux négatifs sont donnés aux cellules T, tandis que les cellules T interagissent avec les cellules présentant des antigènes ou les cellules cibles. Les cosignaux positifs amplifient, alors que les cosignaux négatifs inhibent les signaux du TCR. Un équilibre entre les cosignaux positifs et négatifs influence l’activation des lymphocytes T, la différenciation, la survie et, ultimement, l’immunité contre la tolérance. La compréhension des mécanismes du cosignalement des cellules T devrait alors faciliter le développement d’outils pour augmenter l’immunité ou supprimer les réactions immunitaires non désirées

Les membres des récepteurs cosignalants de la famille CD28 et leurs ligands (membres de la famille B7) sont reconnus pour jouer un rôle crucial dans l’immunité et la tolérance des lymphocytes T. Nous étudions les mécanismes moléculaires et cellulaires des molécules cosignalantes de la cellule T de la famille CD28 B7, en utilisant un panel de souris inactivées, « knock in » et transgéniques. Les impacts des lymphocytes T cosignalants modifiés sont analysés aux niveaux biochimique ou cellulaire en utilisant des cellules immunitaires isolées des souris. Les conséquences de la modification du cosignalement sur l’ensemble des réactions immunitaires chez les souris sont examinées dans le contexte de l’infection, du cancer et de l’auto-immunité.

T cells play a central role in shaping the adaptive immune system. Against non-self antigens with pathogenic threat, T cells should develop immunity. On the other hand, T cells are supposed to become tolerant to self antigens or innocuous environmental antigens. Many immunological disorders such as immunodeficiency, autoimmune diseases, and allergies are caused by T cells that fail to obey the above rules.

T cells are guided by two kinds of sensors during immune reaction to make decisions: the antigen receptor (TCR) and cosignaling receptors. Engagement of TCRs with cognate antigens presented by MHC molecules provides a specificity signal. Along with TCR, positive cosignals (also known as costimulation) and negative cosignals are given to T cells while T cells interact with antigen presenting cells or target cells. Positive cosignals amplify whereas negative cosignals inhibit TCR signals. A balance between positive and negative cosignals influences T cell activation, differentiation, survival, and ultimately immunity vs. tolerance. Thus, understanding the mechanisms of T cell cosignaling should facilitate development of tools to boost immunity or suppress unwanted immune reactions.

Members of the CD28 family cosignaling receptors and their ligands (members of B7 family) are known to play crucial roles in T cell immunity and tolerance. We are investigating the molecular and cellular mechanisms of CD28-B7 family of T cell cosignaling molecules using a panel of knockout, knockin, and transgenic mice. Impacts of altered T cell cosignaling are analyzed at the biochemical and cellular levels using immune cells isolated from the mice. The consequences of altered cosignaling in overall immune reactions in mice are examined in the context of infection, cancer, and autoimmunity.

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