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La famille SAP dans la régulation immunitaire
Une réaction immunitaire normale est essentielle pour protéger l’humain contre de nombreux éléments délétères, notamment des bactéries, des virus et des cellules cancéreuses. Par conséquent, les déficiences immunes congénitales telles que l’immunodéficience combinée grave (SCID) ou des immunodéficiences acquises comme le sida accroissent grandement le risque d’infections et de cancers, qui sont associés à une morbidité et à une mortalité importantes. En outre, une réaction immunitaire excessive peut entraîner l’auto immunité, ce qui comprend des affections comme le diabète de type I, la polyarthrite rhumatoïde et le lupus, ainsi que des rejets de greffes.

Au cours des 25 dernières années, d’importants progrès ont été réalisés pour comprendre les bases moléculaires et biochimiques de l’immunité normale, en particulier les mécanismes de l’immunité « adaptative », qui mettent en jeu les cellules du système immunitaire, à savoir les lymphocytes T et B. Ces cellules possèdent des récepteurs superficiels qui leur permettent de se lier et de réagir à des antigènes précis. Elles offrent des réactions immunitaires propres à un antigène contre des virus, des parasites, des champignons et des cellules cancéreuses. Toutefois, elles réagissent également avec les antigènes normaux de l’organisme, les « auto antigènes », ce qui cause des maladies auto immunes. Plus récemment, des progrès ont été réalisés dans la compréhension des processus en jeu dans l’immunité « innée », dans laquelle jouent un rôle des cellules comme les cellules tueuses (natural killer), les cellules dendritiques et les macrophages. Plus rudimentaires que les lymphocytes T et B, ces cellules immunitaires sont néanmoins essentielles à l’amorçage des réactions immunitaires et à la protection contre les virus, les bactéries, les parasites et les cellules cancéreuses.

Le Dr André Veillette s’intéresse depuis longtemps aux mécanismes moléculaires de régulation des cellules immunitaires. C’est lui qui a découvert que CD4 et CD8, deux importants récepteurs des lymphocytes T, étaient physiquement associés à la protéine tyrosine kinase Lck, un enzyme intracellulaire. Avec son équipe, il a découvert que la Lck participait à l’amorçage de l’activation des lymphocytes T par les antigènes. Il a également montré que Fyn, une autre protéine tyrosine kinase présente dans les lymphocytes T, jouait un rôle semblable. Le laboratoire du Dr Veillette a également constaté que Csk, une troisième protéine tyrosine kinase, inhibait l’activation des lymphocytes T à cause de sa capacité à inactiver Lck et Fyn. Cette fonction requiert l’association de Csk à PTPN22/Lyp/PEP, une protéine tyrosine phosphatase. Des mutations de PTPN22/Lyp/PEP qui interfèrent avec son association à Csk sont présentes chez un bon nombre de patients humains souffrant de maladies auto immunes telles que le diabète, l’arthrite rhumatoïde et le lupus.

Dans ses plus récents travaux, le Dr Veillette s’est penché sur les mécanismes par lesquels certaines molécules, en particulier celles de la famille SAP, jouaient un rôle dans la maladie humaine. La protéine SAP (SLAM-associated protein) est une petite molécule adaptatrice qui s’exprime dans les cellules du système immunitaire comme les lymphocytes T, les cellules tueuses et certains lymphocytes B. Elle est mutée dans le syndrome lymphoprolifératif lié au chromosome X (XLP), une immunodéficience humaine qui accroît la fréquence des infections et peut causer le cancer du système immunitaire. Les patients atteints du XLP sont très sensibles aux infections par le virus Epstein-Barr, qui cause normalement la mononucléose infectieuse, mais qui provoque également des réactions exagérées et parfois fatales chez ces patients. En outre, la capacité de ces patients à produire des anticorps contre les maladies en réaction à des infections virales est gravement atteinte. Des immunodéficiences semblables ont été observées chez des souris génétiquement modifiées de façon à ce que la protéine SAP soit absente.

Au cours des dix dernières années, le laboratoire du Dr Veillette a mis en lumière la façon dont SAP régulait la réaction immunitaire normale. Il a découvert que SAP fonctionnait par le recrutement de la protéine tyrosine kinase Fyn dans un groupe de récepteurs présents sur les cellules immunitaires, soit la famille de récepteurs SLAM. Cette découverte a permis d’éclairer les mécanismes par lesquels les mutations de SAP causent des immunodéficiences chez l’humain. Le groupe du Dr Veillette a également observé la fonction et le mécanisme d’action d’EAT-2, une molécule de la famille SAP, qui s’exprime toutefois dans les cellules immunitaires innées, comme les cellules tueuses, les cellules dendritiques et les macrophages. Les cellules tueuses participent à l’élimination des cellules cancéreuses et de celles infectées par des virus.

Le Dr Veillette et son équipe continueront d’étudier le rôle et la régulation de la protéine SAP dans les divers types de cellules immunitaires, y compris les lymphocytes T et B ainsi que les cellules tueuses. Ils viseront à déterminer lesquels de ces types participent directement à la régulation immunitaire dépendant de SAP chez l’humain et la souris. Ils évalueront si SAP fonctionne en l’absence de la kinase Fyn. En outre, ils se pencheront davantage sur la façon dont EAT-2 régule la réaction immunitaire normale. Ils confirmeront également la possibilité que les modifications d’EAT-2 jouent un rôle dans les maladies humaines. Enfin, ils analyseront les rôles respectifs des divers récepteurs de la famille SLAM dans la régulation des activités de SAP et d’EAT-2 dans l’immunité normale.

Une compréhension accrue de l’évolution moléculaire qui régule la réaction immunitaire continuera d’avoir d’importantes répercussions sur notre capacité à expliquer et, espérons le, à traiter des maladies humaines comme l’immunodéficience, l’auto immunité, le rejet de greffe, certaines infections et le cancer.

The SAP family in immune regulation
A normal immune response is critical to protect humans against a variety of deleterious elements, including bacteria, viruses and cancerous cells. As a consequence, congenital immune deficiencies such as SCID (severe combined immunodeficiency) or acquired immune deficiencies such as AIDS can lead to greatly enhanced susceptibility to infections and cancers, which are associated with significant morbidity and mortality. Moreover, excessive immune responses can yield pathologies such as auto-immunity, which include type I diabetes, rheumatoid arthritis and lupus, as well as graft rejection. 

Over the past 25 years, significant progress has been made towards understanding the molecular and biochemical basis of normal immunity. Most notable is the comprehension of the mechanisms involved in “adaptive” immunity, which is mediated by cells of the immune system known as T cells and B cells. These cells possess surface receptors that enable them to bind and react to specific “antigens”. They allow antigen-specific immune responses against viruses, parasites, fungi and cancer cells. They can also react with normal antigens found in the body, known as “self-antigens”, thereby causing auto-immune diseases. More recently, inroads have also been made in elucidating the processes implicated in “innate” immunity, which involve cells such as natural killer cells, dendritic cells and macrophages. While more rudimentary than T cells and B cells, these immune cells are crucial for the initiation of immune responses and the protection against viruses, bacteria, parasites and cancer cells.

Dr. André Veillette has had a longstanding interest in elucidating the molecular mechanisms by which immune cells are regulated. In the past, he discovered that two important receptors expressed on T cells, CD4 and CD8, are physically associated with an intracellular enzyme known as the “protein tyrosine kinase” Lck. He and his team uncovered that Lck is implicated in the initiation of the activation of T cells by antigens. A similar role was demonstrated for Fyn, another protein tyrosine kinase present in T cells. Dr. Veillette’s laboratory also found that Csk, a third protein tyrosine kinase, suppresses the activation of T cells, as a result of its capacity to inactivate Lck and Fyn. This function requires the association of Csk with PTPN22/Lyp/PEP, an enzyme referred to as a ”protein tyrosine phosphatase”. Mutations of PTPN22/Lyp/PEP that interfere with the ability to associate with Csk were shown to exist in humans with various types of auto-immune diseases including diabetes, rheumatoid arthritis and lupus.

Dr. Veillette’s more recent work is aimed at assessing how alterations in molecular mechanisms of immune cell activation, in particular those involving the SAP family of molecules, are implicated in human disease. SAP (SLAM-associated protein) is a small “adaptor” molecule that is expressed in cells of the immune system such as T cells, natural killer and some B cells. It is mutated in X-linked lymphoproliferative (XLP) disease, an inherited human immunodeficiency that leads to a high frequency of infections and can cause cancers of the immune system. XLP patients are very sensitive to infection by Epstein-Barr virus, which normally causes infectious mononucleosis but provokes exaggerated and sometimes fatal reactions in individuals suffering from XLP. They also have a severely compromised ability to produce disease-fighting antibodies in response to viral infections. Similar immune defects were observed in mice that were genetically engineered to lack the SAP protein.

Over the past ten years, Dr. Veillette’s laboratory uncovered the way by which SAP regulates the normal immune response. It found that SAP operates by recruiting the protein tyrosine kinase Fyn to a group of receptors found on immune cells, referred to as the SLAM family of receptors. This discovery provided insights into the mechanisms by which SAP mutations may lead to immunodeficiencies in humans. Dr. Veillette’s group also uncovered the function and mechanism of action of EAT-2, a molecule belonging to the same family as SAP but expressed in innate immune cells like natural killer cells, dendritic cells and macrophages. Natural killer cells are involved in the killing of cancer cells and cells infected by viruses.

In the future, Dr. Veillette and his team will continue to study the role and regulation of the SAP protein in the various immune cell types where it is found, including T cells, B cells and natural killer cells. They will strive to determine which of these immune cell types are directly implicated in SAP-dependent immune regulation in humans and mice. They will assess whether SAP can work in the absence of the Fyn kinase. In addition, they will examine in greater detail how EAT-2 regulates the normal immune response. Furthermore, they will ascertain the possibility that alterations of EAT-2 are implicated in human diseases. Lastly, they will assess the respective roles of the various SLAM family receptors in controlling the activities of SAP and EAT-2 for normal immunity.

A better comprehension of the molecular pathways controlling the immune response will continue to have a major impact on our ability to understand and, hopefully, treat human diseases such as immunodeficiency, auto-immunity, graft rejection, infection and cancer.

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