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Molecular Biochemistry of Hypertension
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Le laboratoire de biochimie moléculaire de l'hypertension se consacre à la recherche des mécanismes moléculaires responsables de l'hypertension artérielle. Plus précisément, nous étudions le système rénine-angiotensine et les déterminants moléculaires de l'activité de la rénine. La rénine est une cible de choix dans le traitement de l'hypertension car c'est une protéine qui joue un rôle très important dans la régulation de la pression artérielle. En effet, la rénine convertit l'angiotensinogène en angiotensine I qui est à son tour transformée en angiotensine II. Cette dernière est un puissant vasoconstricteur et induit la sécrétion d'aldostérone, un stéroïde qui influence la pression artérielle.

Mécanismes intracellulaires de la génération de la rénine active
La rénine présente dans la circulation est produite par les cellules juxtaglomérulaires du rein. La protéine est d'abord synthétisée sous forme de prorénine (inactive). Une fois synthétisée dans le réticulum endoplasmique de la cellule, la prorénine se dirige vers l'appareil de Golgi. A ce moment la cellule fait un choix: la prorénine est sécrétée telle quelle, sous forme inactive (elle n'a aucun rôle connu), ou bien elle est activée à l'intérieur des granules de sécrétion puis libérée dans la circulation sanguine. Nous nous intéressons à deux étapes de ce processus: Le ciblage (comment la cellule sait que la prorénine doit entrer dans les granules de sécrétion) et la maturation (comment l'enzyme qui coupe la prorénine pour produire de la rénine reconnaît-elle le site à couper). Notre hypothèse fondamentale veut que ces deux étapes, ciblage et maturation, déterminent le taux de la rénine active dans la circulation. A ce jour, nos résultats suggèrent que la prorénine pénètre dans les granules de sécrétion par le biais de son interaction physique avec la protéine qui va l'activer. Nos efforts se concentrent présentement sur la caractérisation de ce complexe protéique et l'identification des séquences peptidiques de la protéase activatrice qui font l'ancrage du complexe dans les granules.

Importance fonctionnelle des systèmes rénine-angiotensine tissulaires
Le fait que plusieurs tissus autres que le rein expriment des composantes du système rénine-angiotensine a mené à la suggestion que certains tissus pourraient produire et utiliser des peptides angiotensine de façon locale. Malgré que la fonction de ces systèmes tissulaires ne soit pas encore certaine, leur activité a été impliquée dans plusieurs processus physiologiques et pathophysiologiques comme le développement du rein et l'épaississement du coeur (hypertrophie cardiaque). Par le moyen de l'ingénierie protéique et l'utilisation de souris transgéniques, nous sommes en mesure de cibler l'expression de différents peptides angiotensine dans des tissus donnés. Nous utilisons ce système pour tester le rôle de ces peptides dans la fonction et le développement tissulaire.

The principal research interest of our laboratory is the characterization of the molecular mechanisms responsible for hypertension. More precisely, we are studying the renin-angiotensin system (RAS) and the molecular determinants of the activity of renin. Renin itself is a target in the treatment of hypertension because it is a protein which plays an important role in the modulation of blood pressure. Renin converts angiotensinogen into angiotensin I which is itself converted into the octapeptide angiotensin II. Angiotensin II is a potent vasoconstrictor and modulator of the release of aldosterone, a steroid which also influences blood pressure.

Intracellular mechanisms affecting active renin generation
Renin in the circulation is produced by the juxtaglomerular cells of the kidney. The protein is first synthesized in the form of prorenin (an inactive zymogen). After its synthesis in the endoplasmic reticulum of the cell, prorenin is directed to the Golgi apparatus. At this moment the cell must make a choice: either to secrete the prorenin as is, in the inactive form (whose role is unknown to date), or else to activate prorenin in the dense core secretory granules and finally to release it into the circulation. We are interested in two steps in this process: sorting (how the cell knows the prorenin should go to the dense core secretory granules) and processing (how the enzyme that cuts prorenin to produce renin recognizes the site to cut). These two steps, sorting and processing, determine the levels of active renin in the circulation. To date our results suggest that prorenin enters secretory granules by association with the protease which is responsible for its cleavage. Our current efforts are to further characterize this protein complex and to identify the peptide sequences on the prorenin-activating protease which direct secretory granule anchoring.

Functional importance of tissue renin-angiotensin systems
The finding that several tissues in addition to the kidney express components of the RAS has led to the suggestion that some tissues might synthesize angiotensin peptides locally where they would play a local modulatory role. Although the actual function of these so-called tissue RAS is still debated, they have been implicated in several important tissue physiological and pathophysiological processes including the development of enlarged hearts (cardiac hypertrophy) and the normal development of the kidney. By using protein engineering and the approach of transgenic mice, we are targeting the expression of angiotensin peptides and their metabolites to specific tissues of the whole animal in order to test for their role within these tissues

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