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Neurobiologie cellulaire
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La thérapie cellulaire est une approche prometteuse pour le traitement des maladies neurodégénératives. Dans la rétine, les derniers essais cliniques et les recherches sur le modèle animal murin laissent entrevoir l’espoir que ces thérapies deviennent une réalité pour le traitement des maladies dégénératives rétiniennes. Cependant, un obstacle majeur persiste: il est complexe de mimer in vitro toutes les interactions moléculaires et cellulaires qui régissent les processus développementaux du vivant pour induire une différenciation spécifique des cellules souches en photorécepteurs. Il reste donc indispensable d’approfondir les connaissances fondamentales des mécanismes qui régulent la différenciation et la spécification des cellules rétiniennes. Malgré de nombreux résultats encourageants de transplantations cellulaires chez des modèles murins de dégénérescences rétiniennes, des inconvénients majeurs subsistent: 1) L’efficacité de production de photorécepteurs à partir de cellules souches est faible; et 2) un nombre limité de cellules greffées s’intègrent efficacement dans le tissu de l’hôte. Pour palier à ces problèmes, il est essentiel de bien comprendre comment, d’une part, les progéniteurs rétiniens se différencient en plusieurs types cellulaires différents et, d’autre part, comment les photorécepteurs migrent jusqu’à la couche cellulaire appropriée et acquièrent leur morphologie polarisée. Nos projets de recherche sont donc organisés de façon à répondre à trois grandes questions :

1) Comment les lignages de progéniteurs neuronaux se forment ?
Les mécanismes qui contrôlent le mode de division cellulaire, symétrique ou asymétrique, déterminent la taille du tissu et sa composition cellulaire. Mais, chez les vertébrés, ces mécanismes restent encore mal compris. Nous utilisons des souris génétiquement modifiées et de l’imagerie en temps réel pour étudier la division symétrique et asymétrique des progéniteurs rétiniens.

2) Comment les progéniteurs neuronaux changent au cours du temps ?
Les différents types cellulaires rétiniens sont générés à des stades précis du développement à partir du même groupe de cellules progénitrices multipotentes. Le mécanisme par lequel ces cellules changent leur identité temporelle au cours du développement pour influencer le destin cellulaire des cellules filles qu’elles produisent reste mal compris. Nos derniers résultats ont permis d’identifier une cascade de facteurs de transcription contrôlant l’identité temporelle des cellules progénitries de la rétine. Cependant, les mécanismes qui entrent en jeux sont encore inconnus. Nous utilisons une approche génomique et protéomique à grande échelle pour identifier les intéracteurs et les cibles de la cascade, et pour comprendre comment ils contrôlent l’identité temporelle.

3) Comment les cellules sensorielles se polarisent et s’intègrent dans la couche cellulaire appropriée ?
Comment les photorécepteurs migrent dans la couche cellulaire appropriée et acquièrent la morphologie polarisée nécessaire à la détection de la lumière demeure méconnu. Elucider ces mécanismes sera crucial pour améliorer l’intégration des cellules greffées dans la rétine hôte. Nous travaillons sur de nouveaux mécanismes qui semblent contrôler la localisation des cellules photoréceptrices et leur polarité. Nous testons si la modification de ces voies de signalisation peut améliorer l’intégration des cellules greffées.

Notre objectif ultime est d’utiliser les connaissances acquises grâce à ces grandes questions fondamentales pour améliorer les approches de transplantation cellulaire aux vues du traitement des dégénérescences rétiniennes. De plus, la rétine étant une partie du système nerveux central, nous nous attendons à ce que ce travail ait un impact sur le développement des thérapies cellulaires pour les maladies neurodégénératives d’autres régions du système nerveux.

Cell replacement therapy is a promising avenue for treating neurodegeneration. In the retina, recent clinical trials and work in mouse models raised the hope that such therapies might become a reality in the clinic for retinal degenerative diseases. A major hurdle of these approaches, however, is the difficulty to induce specific and efficient photoreceptor cell differentiation from stem cells, highlighting the importance to advance knowledge in the basic mechanisms regulating retinal cell type specification. Despite some exciting results with cell transplantation in mouse models of retinal degenerations, major drawbacks remain, such as: 1) The efficiency of photoreceptor generation from stem cells is low; and 2) grafted cells poorly integrate the host tissue. To overcome these challenges, it is essential to acquire a deep understanding of how retinal progenitor cells (RPCs) give rise to different retinal cell types, and how photoreceptors migrate to their position and acquire their highly polarized morphology during retinogenesis. Our research program contain multiple projects coherently organized to address three major questions:

1) How are neural progenitor cell lineages shaped?
Mechanisms controlling the mode of division, symmetric or asymmetric, ultimately determine tissue size and cellular composition, but the molecular mechanisms remain poorly understood in vertebrates. We use mouse genetics and live imaging to study how RPCs divide symmetrically or asymmetrically, and whether manipulating this process can improve stem cell differentiation protocols.

2) How do neural progenitor cells change over time?
The various retinal cell types are generated at different stages during development from the same pool of multipotent RPCs. How exactly RPCs change their temporal identity to alter fate output as development proceeds remains unclear. Our recent work identified a transcriptional cascade potentially controlling temporal identity in RPCs, but the mechanisms at play are unknown. We use large-scale genomic and proteomic approaches to identify the targets and interacting partners of the cascade and how they operate to control temporal identity.

3) How do sensory cells polarize and integrate in their appropriate layer?
How photoreceptor cells end up in the appropriate layer and establish the polarized morphology necessary for light detection remains unclear, but elucidating these mechanisms will be crucial to improving integration of grafted cells into the host retina. We work on novel mechanisms that appear to control photoreceptor cell positioning and polarity and test whether manipulating these pathways can improve cell integration after grafting.

Our ultimate goal is to use the knowledge generated from addressing these fundamental questions to improve cell transplantation approaches for retinal degenerations. Since the retina is part of the central nervous system, we expect that this work will also have impact on the development of cell-based therapies for neurodegenerative diseases affecting other regions of the central nervous system.

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