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Une découverte importante associée aux troubles d’anxiété et aux traumatismes

Le mercredi 4 décembre 2013

Des chercheurs de l’IRCM découvrent le rôle essentiel d’une protéine dans le cerveau

Une équipe de chercheurs Montréalais à l’IRCM dirigée par le Dr Nabil G. Seidah, en collaboration avec l’équipe du Dr William C. Wetsel à la Duke University aux États-Unis, a découvert que la protéine PC7 joue un rôle essentiel dans le cerveau en ayant un effet sur certains types de performances cognitives telles l’anxiété, l’apprentissage et la mémoire émotionnelle. Leurs résultats, publiés dans les revues scientifiques Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) et Nature, pourraient avoir un impact important sur l’équilibre du comportement relié aux troubles d’anxiété et aux traumatismes.

Les scientifiques ont trouvé que la PC7, le septième membre de la famille des proprotéines convertases responsable de la transformation d’une protéine inactive en son état actif, joue un rôle essentiel dans certaines parties du cerveau, dont l’hippocampe et l’amygdale, qui sont importantes pour la mémoire et les réactions émotionnelles et qui sont associées aux réponses comportementales liées à l’anxiété.

« Nous avons découvert la famile des proprotéines convertases dans mon laboratoire et, depuis 1996, nous étudions soigneusement le plus ancien membre de la famille, la PC7. Au départ, nous ne trouvions pas d’anomalies visibles dans les souris dépourvues de cette protéine. Puis, après quatre années de recherche sur ces souris, nous avons constaté qu’elles avaient complètment perdu toute anxiété, y compris la réaction instinctive qui se produit en réponse à une menace perçue pour la survie » a dit le Dr Seidah, directeur de l’unité de recherche en biochimie neuroendocrinienne à l’IRCM.

Les résultats des différents tests de comportement chez les souris dépourvues de PC7 ont révélé que, bien que la mémoire spatiale demeurait intacte, les mémoires épisodique et émotionnelle étaient sévèrement affaiblies. La mémoire épisodique, soit la capacité de se souvenir des événements vécus, peut déclencher un changement du comportement à la suite d’un événement.

« Nous avons examiné la mémoire épisodique avec des tests comme la transmission sociale des préférences alimentaires (STFP). Afin d’évaluer la STFP, une souris de démonstration, après avoir mangé des aliments aromatisés, a été retournée dans sa cage pour interagir avec ses compagnons. Plus tard, nous avons évalué la préférence des compagnons de cage entre les aliments de la démonstration et de nouveaux aliments. Les souris dépourvues de PC7 ne semblaient pas préférer les aliments de la démonstration. Ceci est une indication importante de leur capacité réduite à détecter et à se rappeler des signaux olfactifs sur l’haleine et les moustaches de la souris de démonstration lors de leur interaction sociale dans la cage » a expliqué le Dr Wetsel, professeur agrégé au Duke Institute for Brain Sciences et premier auteur de l’étude.

L’article publié dans PNAS démontre que les souris dépourvues de PC7 avaient aussi des niveaux réduits d’une protéine nommée BDNF, membre de la famille des neurotrophines qui est formée de protéines régulant le développement, la fonction et la survie des neurones. La BDNF est active dans l’hippocampe et l’amygdale et est essentielle à la mémoire émotionnelle, à la mémoire à long terme et à l’apprentissage.

« Les niveaux réduits de BDNF expliquent en partie pourquoi les souris ont montré des déficiences d’apprentissage et de mémoire » a dit le Dr Seidah. « Par ailleurs, lorsque nous avons traité les souris avec du DHF, un composé chimique qui se lie aux récepteurs de la BDNF, nous avons trouvé que les niveaux de BDNF augmentaient et que le comportement se normalisait » a ajouté le Dr Wetsel.

Les résultats d’une deuxième étude, publiée dans Nature, démontrent qu’un manque de PC7 entraîne également un excès de dopamine dans le cerveau. La dopamine joue des rôles importants dans la motivation, la cognition et la récompense et le système de la dopamine est associé à plusieurs troubles neurologiques et psychiatriques. Dans cette étude, le bio-informaticien Jérémy Besnard de la University of Dundee au Royaume-Uni a transformé la structure de médicaments existants (et sécuritaires) afin qu’ils puissent être utilisés contre d’autres maladies. Il a validé sa nouvelle approche en modifiant un médicament utilisé contre la maladie d’Alzheimer afin de bloquer l’action de la dopamine dans le cerveau.

« Nous avons testé l’effet de ce nouveau médicament chez les souris dépourvues de PC7 et nous avons trouvé qu’il réussissait à réduire les niveaux de dopamine, ce qui prouve qu’un manque de PC7 entraîne effectivement un excès de dopamine dans le cerveau » a dit le Dr Seidah.

« Ensemble, ces résultats indiquent que la suppression de la PC7 chez les souris pourrait avoir un effet considérable sur certains types de performances cognitives. Nous croyons qu’un médicament ciblant la PC7 pourrait augmenter les niveaux de dopamine et de BDNF dans le cerveau et ainsi normaliser le comportement. Cette découverte pourrait s’avérer importante pour de nombreux troubles associés à l’anxiété et aux traumatismes, tels que le trouble bipolaire et le trouble de stress post-traumatique » a conclu le Dr Seidah.

À propos du projet de recherche
Les projets de recherche à l’IRCM ont été financés par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et le Programme des chaires de recherche du Canada. L’étude publiée dans PNAS a été menée en collaboration avec l’équipe du Dr Wetsel aux États-Unis, l’équipe du Dr Seidah à l’IRCM (qui comprend Annik Prat et Johann Guillemot) et le Dr Daniel B. Constam en Suisse.

Pour plus d’information, veuillez consultez le sommaire de l’article publié en ligne par PNAS ou l’abrégé publié par Nature.

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An important discovery related to anxiety disorders and trauma

Wednesday, December 4, 2013

IRCM researchers discover a protein’s critical role in the brain

A team of Montréal researchers at the IRCM led by Dr. Nabil G. Seidah, in collaboration with Dr. William C. Wetsel’s team at Duke University in the United States, discovered that the protein PC7 plays a critical role in the brain by affecting certain types of cognitive performance such as anxiety, learning and emotional memory. Their results, recently published in the scientific journals Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) and Nature, could have a significant impact on regulating behaviour related to anxiety disorders and trauma.

The scientists found that PC7, the seventh member of the proprotein convertase family responsible for converting inactive proteins into their active states, plays a critical role in specific areas of the brain such as the hippocampus and amygdala, which are important for memory and emotional reactions and are involved in anxiety responses.

“We discovered the family of proprotein convertases in my laboratory and, since 1996, we have been carefully studying its most ancient member, PC7,” says Dr. Seidah, Director of the Biochemical Neuroendocrinology research unit at the IRCM. “Initially, we could not find any visible abnormalities in mice lacking this protein. Then, after four years of research on these knockout mice, we found that they had completely lost all anxiety, including the instinctive reaction that occurs in response to a perceived threat to survival.”

The results of various behavioural tests in mice lacking PC7 revealed that while spatial memory remained intact, episodic and emotional memories were severely impaired. Episodic memory, the recollection of past events or experiences, can trigger a change in behaviour as a result of an event.

“We examined episodic memory with such tests as the social transmission of food preference (STFP),” explains Dr. Wetsel, Associate Professor at the Duke Institute for Brain Sciences and first author of the study. “To monitor STFP, a demonstrator mouse, after eating a flavoured diet, was returned to its home cage to interact with its cage-mates. The cage-mates were later tested for their preference between the demonstrator and a novel-flavoured diet. Mice lacking PC7 did not seem to prefer the demonstrator diet, which is a significant indication of their reduced ability to detect and remember olfactory cues on the breath and whiskers of the demonstrator during their social interaction in the home cage.”

The article published in PNAS shows that mice lacking PC7 also had lower levels of a protein called BDNF, a member of the neurotrophin family, which is composed of proteins that regulate the development, function, and survival of neurons. BDNF is active in the hippocampus and amygdala, and is important for emotional and long-term memory, as well as learning and higher thinking.

“The reduced levels of active BDNF partly explain why the mice exhibited learning and memory impairments,” says Dr. Seidah. “Furthermore, when we treated mice with DHF, a chemical that binds to BDNF receptors, we found that BDNF levels were increased and behaviour was normalized,” adds Dr. Wetsel.

The results of a second study, published in Nature, demonstrate that a lack of PC7 also results in an excess of dopamine in the brain. Dopamine plays important roles in motivation, cognition and reward, and the dopamine system is associated with several neurological and psychiatric conditions. In this study, bioinformatician Jérémy Besnard from the University of Dundee in the United Kingdom transformed the structure of existing pharmaceutical drugs, already proven to be safe, so they could be used to treat new diseases. He tested his new approach by modifying a drug used against Alzheimer’s disease in order to block the action of dopamine in the brain.

“We tested the effects of this new drug on mice lacking PC7, and found it to be successful in reducing the levels of dopamine, which proves that a lack of PC7 in fact results in an excess of dopamine in the brain,” says Dr. Seidah.

“Collectively, these findings indicate that deletion of PC7 in mice could have substantial effects on certain types of cognitive performance,” concludes Dr. Seidah. “We believe that a drug targeting PC7 could increase levels of dopamine and BDNF in the brain, thereby normalizing behaviour. This discovery could be very significant for a number of conditions related to anxiety and trauma, such as bipolar disorder and posttraumatic stress disorder.”

About the research project
The research projects at the IRCM were funded by the Canadian Institutes of Health Research (CIHR) and the Canada Research Chair Program. The PNAS study was conducted in collaboration with Dr. Wetsel’s team in the USA, Dr. Seidah’s team at the IRCM (which includes Annik Prat and Johann Guillemot), and Dr. Daniel B. Constam in Switzerland.

For more information, please refer to the article summary published online by PNAS or the online abstract published by Nature.  

Communications department
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