Les intégrines sont des récepteurs transmembranaires hétérodimériques (sous-unités a et b ) permettant des interconnections cellule-cellule et cellule-protéines de la matrice extracellulaire (ECM). À ce jour on connaît plus de 20 intégrines différentes. Plusieurs de ces intégrines lient de protéines portant un motif Arg-Gly-Asp (ou RGD) telles que la fibronectine, le fibrinogène, etc. La fonction cellulaire de ces récepteurs semble assez vaste puisqu'ils seraient impliqués dans la prolifération, la croissance, la migration et la différenciation. Il serait donc possible que les intégrines soient impliquées dans le remodelage du tissu cardiaque. Cependant l'on ne possède que peu d'informations sur la présence et le rôle des intégrines sur les cellules cardiaques. Certains résultats démontrent que l'angiotensine II peut moduler l'expression de certaines intégrines, augmenter la synthèse de protéines de l'ECM et modifier la prolifération des fibroblastes cardiaques. Les effets mitogéniques de l'angiotensine II seraient donc modulés par des protéines ECM qui activent les intégrines. D'autre part, des agents tels que l'endothéline-1 et la norépinéphrine peuvent également altérer le caractère phénotypique des cellules cardiaques grâce à une activation de certaines intégrines.

Afin de déterminer la participation des intégrines de type RGD dans les mécanismes de remodelage des cellules d'origine cardiaque nous avons élaboré un plan de recherche divisé en 6 volets. 1. Découverte de nouveaux peptides RGD, soit d'origine naturelle ou provenant d'une librairie de phages, permettant d'améliorer la spécificité envers certaines intégrines de type RGD. 2. Caractérisation, localisation et quantification des intégrines à la surface du cardiomyocyte et du fibroblaste cardiaque adultes et nouveaux nés en utilisant les désintégrines comme sonde spécifique. 3. Analyse du rôle des intégrines comme intermédiaire de la croissance cellulaire induite par des agents vasoactifs en utilisant des antagonistes RGD ou des anticorps bloquant et identification des protéines ECM susceptibles de transmettre cette information. 4. Étude de la régulation de l'expression des intégrines de type RGD par les peptides vasoactifs toujours en utilisant les désintégrines comme ligand pharmacologique. 5. Identification des intégrines responsables de la croissance des cellules cardiaques en utilisant une surexpression par transfection stable ou en inhibant l'expression par système d'ARN anti-sens. 6. Utilisation de peptides RGD in vivo afin de bloquer la croissance cellulaire modulée par les intégrines, les peptides étant délivrés à l'animal soit par une approche classique (infusion par mini-pompes), soit en développant un modèle de souris transgénique synthétisant et sécrétant spécifiquement au niveau du myocarde un peptide RGD.

Ces projets de recherches nous permettront de mieux comprendre les mécanismes associés aux changements cellulaires et les phénomènes liés à l'accumulation de matériel fibreux observés lors de l'hypertrophie cardiaque. Par cette compréhension accrue nous espérons ainsi trouver de nouveaux traitements à cette pathologie.