Une avancée révolutionnaire dans le domaine du lupus

Une avancée révolutionnaire dans le domaine du lupus

Une équipe de l'IRCM met en cause une famille de protéines

Photo : Dr. Hua Gu et son équipe de gauche à droite : Li Zhong, Xiaochen Zhang, Xin Li, et Weili Sun

L'équipe du Dr Hua Gu, directeur de l'Unité de recherche en immunologie moléculaire de l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), professeur-chercheur titulaire au Département de microbiologie, infectiologie et immunologie (accréditation en sciences biomédicales) de l’Université de Montréal et professeur adjoint à l'Université McGill, a récemment dévoilé une importante découverte qui jette un éclairage nouveau sur les mécanismes moléculaires sous-jacents du lupus érythémateux systémique humain (LED), une maladie communément appelée lupus.
 
Publiés dans la très prestigieuse revue scientifique Immunity, ces travaux d'envergure sont les premiers à identifier une famille de protéines ubiquitine ligases (CBL) comme caractéristique moléculaire commune à l'origine du lupus chez l'homme; une avancée révolutionnaire qui pourrait ouvrir la voie à de futures thérapies dans ce domaine.

À propos du lupus (SLE)
Le lupus est une maladie auto-immune chronique qui touche 1 Canadien sur 2000, tous âges confondus, et dont 90 % des personnes touchées sont des femmes. La maladie pousse le système immunitaire à attaquer les tissus sains du corps, provoquant une inflammation généralisée qui se traduit par des gonflements et des douleurs entre autres, dans la plupart des organes, avec une gravité allant de légère à mortelle. Décrite pour la première fois au milieu des années 1800, il n’existe à ce jour aucun remède à la maladie et ses causes restent peu connues.
 
En profondeur
Des études antérieures ont révélé la présence accrue de cellules Tfh circulantes dans le sang (spécialisées parmi les cellules T, une sous-catégorie de cellules immunitaires) chez les patients atteints de lupus. Des études utilisant des modèles de souris ont également établi le rôle des cellules Tfh dans le développement de maladies similaires au lupus. Cependant, le mécanisme moléculaire conduisant au développement excessif des cellules Tfh chez les patients atteints de lupus et la question de savoir s'il contribue réellement à la manifestation de la maladie restent flous.
 
L'équipe du Dr Hua Gu a découvert que les patients atteints de LED régulaient simultanément à la baisse les CBL et les CBL-B (les protéines CBL), deux membres d’une famille de protéines responsables de restreindre l'activation des cellules T. L'équipe et ses collaborateurs ont comparé l'expression des cellules Tfh circulant dans le sang chez des patients atteints de lupus actif et chez des donneurs sains. Ils ont ainsi pu confirmer, conformément aux observations précédentes, que ces personnes atteintes de LED possédaient plus de cellules Tfh circulantes que les individus sains.  En outre, chez plus de 80 % des patients atteints de LED ayant participé à l'étude l’équipe a observé une absence de régulation des CBLs dans les cellules T ou une régulation à la baisse, confirmant que cette altération moléculaire est un défaut relativement courant chez les patients atteints de LED. Il a également été noté que le degré de régulation à la baisse des CBL est fortement corrélé à la gravité de la maladie chez l'humain.
 
Au niveau moléculaire, dans un modèle de souris, l'équipe a démontré que l'ablation des protéines CBL dans les cellules T conduisait à une réponse accrue des cellules Tfh et provoquait le lupus chez les sujets. Cela suggère que les cellules T déficientes en protéines CBL conduisent préférentiellement à une réponse accrue des cellules Tfh, qui est une des causes principales du développement du lupus chez la souris et l'homme.
 
Cette étude a par ailleurs apporté un éclairage important de la pathogenèse du lupus, suggérant que la régulation négative pathologique des protéines CBL est probablement davantage causée par des facteurs épigénétiques et environnementaux que par des facteurs génétiques. En effet, les données ont montré que l'altération de l'expression des protéines CBL chez les patients atteints de lupus ne se produisait qu'au niveau post transcriptionnel, entre autres. Cette observation explique non seulement pourquoi les précédentes analyses génétiques et transcriptomiques à l'échelle du génome n'ont pas permis de mettre en évidence cette anomalie moléculaire, mais elle ouvre également la voie à de futures études visant à découvrir des caractéristiques moléculaires à risque contribuant au lupus et à d'autres maladies.
 
Ce travail est très prometteur en raison du grand potentiel qu'il recèle pour les thérapies futures. Cette nouvelle compréhension des mécanismes sous-jacents du lupus signifie que nous avons peut-être identifié un nouveau biomarqueur qui aidera, non seulement, à détecter les risques de développer le LED, mais fournira une cible pour le suivi du traitement de la maladie, ou même une cure dans le futur. Bien que d'autres recherches soient nécessaires, cette avancée nous donne beaucoup d'espoir pour l'avenir, a expliqué le Dr Hua Gu.
 
Les prochaines étapes
Ce nouvel éclairage sur le mécanisme moléculaire du lupus ouvre un vaste champ d'investigation avec un grand potentiel pour de nouvelles thérapies du lupus.
 
Ce n'est qu'un début, car de nombreuses autres questions émergent de ces travaux. Par exemple, le mécanisme moléculaire qui conduit à la régulation négative des CBL dans les cellules T n'est toujours pas clair, explique le premier auteur, le Dr Xin Li, ancien stagiaire postdoctoral à l'IRCM, aujourd'hui chercheur principal à l'Université médicale du Sud, à Guangdong, en Chine.
 
Les équipes du Dr Gu et ses collaborateurs travaillent sur les prochaines étapes. Leur objectif est principalement 1) d'élucider davantage les causes de cette altération moléculaire chez les personnes atteintes, ce qui pourrait contribuer à révéler les facteurs de susceptibilité du lupus. 2) de déterminer si cette voie moléculaire peut servir de cible thérapeutique pour le lupus 3) et d'établir une méthode fondée sur ces résultats pour diagnostiquer et le suivre la progression de la maladie ainsi que déterminer le pronostic pendant les traitements.  
 
Remerciements
Ce travail a été rendu possible grâce aux Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC). Nous remercions également les plateaux techniques de l'IRCM pour leur soutien ainsi que nos collaborateurs internationaux.

Lien vers l'article

Retour à la liste des nouvelles

Infolettre

Découvertes,
évènements et plus

Je m’inscris

Fondation de l'IRCM

Faites partie de la
solution

Soutenir la recherche