Les travaux du laboratoire Di Noia, à l’IRCM, ouvrent de nouvelles perspectives pour comprendre et potentiellement traiter certains cancers du sang
De gauche à droite : Noe Seija, Francois Robert, Javier Di Noia, Tim Gemeinhardt (étudiant doctorat chez Nicole Francis*), Jana Ridani, Kíra Haefner.
Une équipe de recherche de l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), dirigée par le Dr Javier Di Noia, directeur de l’Unité de recherche en biologie moléculaire des cellules B et également professeur-chercheur titulaire à la Faculté de médecine de l’Université de Montréal, vient de percer un mystère fondamental de l’immunologie : comment les cellules du système immunitaire parviennent-elles à concentrer une enzyme mutagène puissante sur des régions très précises de l’ADN, tout en épargnant une grande partie du reste du génome de dommages potentiellement dangereux.
Publiés dans la prestigieuse revue Nature, ces travaux révèlent le rôle crucial de deux protéines, MLLT1 et MLLT3, qui agissent comme de véritables « gardiennes » de l’activité de l’enzyme AID (activation-induced deaminase). Cette découverte pourrait contribuer à mieux comprendre l’apparition de certains lymphomes et leucémies, et potentiellement ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Un équilibre délicat entre protection et risque
Pour combattre efficacement les infections, les lymphocytes B, cellules clés du système immunitaire, doivent produire une grande diversité d’anticorps. Pour y parvenir, ils modifient volontairement leur propre ADN grâce à l’enzyme AID, qui introduit des mutations dans les gènes des anticorps afin d’en améliorer l’efficacité.
Cette stratégie est essentielle à l’immunité, mais elle comporte un risque majeur.
« AID est à la fois indispensable et potentiellement dangereuse », explique le Dr Javier Di Noia, chercheur principal à l’IRCM. « Si cette enzyme agit au mauvais endroit dans le génome, elle peut endommager des gènes importants, provoquer des réarrangements chromosomiques et contribuer au développement de cancers des cellules B. »
Depuis plus de vingt ans, les scientifiques tentent de comprendre pourquoi AID cible certains gènes et en épargne des milliers d’autres pourtant également actifs.
Deux protéines qui concentrent l’enzyme au bon endroit
Cette équipe de recherche de l’IRCM a découvert que les protéines MLLT1 et MLLT3 jouent un rôle central dans ce processus de sélection.
Ces protéines reconnaissent certaines marques chimiques présentes sur les histones (protéines autour desquelles l’ADN est enroulé). L’équipe a montré que les régions du génome présentant des concentrations exceptionnellement élevées de MLLT1 et MLLT3 correspondent précisément aux sites où AID induit des mutations, tant dans les modèles animaux que chez l’humain, y compris dans des cellules de lymphome.
Lorsque l’équipe de recherche a supprimé simultanément MLLT1 et MLLT3, la diversification des anticorps et les mutations provoquées par AID ont pratiquement disparu, même si l’enzyme demeurait associée à l’ADN et que les gènes concernés continuaient d’être exprimés.
Les travaux montrent que MLLT1 et MLLT3 interagissent directement avec AID et la concentrent localement à proximité des gènes ciblés. Ces protéines seraient capables de former de minuscules compartiments moléculaires, appelés « condensats », qui agissent comme des points de rassemblement pour l’enzyme.
Comme AID est naturellement peu efficace, cette concentration locale augmente considérablement la probabilité qu’une mutation se produise.
« Nos résultats révèlent l’existence d’une étape de contrôle jusqu’ici inconnue », souligne le Dr Di Noia. « Seules les régions du génome qui accumulent suffisamment de MLLT1 et MLLT3 peuvent concentrer AID au point de permettre une mutation efficace. Cela explique comment l’évolution a pu tolérer une enzyme aussi dangereuse sans compromettre l’intégrité du génome. »
Des retombées potentielles contre les cancers du sang
De gauche à droite : Noe Seija, Francois Robert, Javier Di Noia, Tim Gemeinhardt (étudiant doctorat chez Nicole Francis*), Jana Ridani, Kíra Haefner.
Cette découverte apporte un nouvel éclairage sur la façon dont le système immunitaire réussit à tirer profit de mutations ciblées tout en limitant les dommages à l’ADN.
Elle fournit également un cadre conceptuel pour comprendre pourquoi certaines régions du génome sont fréquemment mutées dans les lymphomes et d’autres cancers dérivés des lymphocytes B.
Fait particulièrement prometteur, l’équipe de recherche a observé que des molécules capables d’inhiber MLLT1 et MLLT3 réduisent les mutations ainsi que les translocations chromosomiques dépendantes d’AID et associées à la transformation cancéreuse dans des modèles expérimentaux.
Ces protéines pourraient donc représenter de futures cibles thérapeutiques pour ralentir l’évolution de certains lymphomes ou limiter l’apparition d’une résistance aux traitements. Comme des inhibiteurs de MLLT1 sont déjà en développement clinique pour certaines formes de leucémie, leur réutilisation pourrait éventuellement être envisagée dans des maladies où AID joue un rôle clé dans la progression tumorale.
Une contribution internationale portée par la relève scientifique
Cette étude a été réalisée sous la direction du Dr Javier Di Noia en collaboration avec les laboratoires de la Dre Nicole Francis, et des Drs François Robert et Tarik Möröy à l’IRCM, ainsi qu’avec la collaboration d’équipes de l’Université de Magallanes au Chili et de l’Université McGill.
Le premier auteur de l’étude, Noé Seija, étudiant au doctorat au laboratoire Di Noia et candidat à une soutenance prochaine, a joué un rôle central dans l’ensemble du projet.
« Cette découverte est le fruit d’un travail remarquable mené par Noé Seija », souligne le Dr Di Noia. « Son engagement scientifique, sa rigueur et sa créativité ont été déterminants pour faire avancer cette recherche. »
Financement
Ces travaux ont été financés par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC).
