Des travaux fondamentaux aux potentielles retombées cliniques majeures
Des travaux substantiels émanant du laboratoire de Dr Javier Di Noia, directeur de l’Unité de recherche en biologie moléculaire des cellules B à l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), et publiés dans la prestigieuse revue scientifique PNAS, ouvrent la porte à une meilleure compréhension de la manière dont les cellules gèrent les éléments constitutifs de l'ADN et du rôle d’une enzyme spécifique dans les thérapies anticancer. Ces travaux prouvent, si cela était encore nécessaire, l’importance de la recherche fondamentale dans la mise au point de thérapies salvatrices.
En effet, l’équipe de recherche a réussi à identifier une réaction métabolique, jusqu'alors inconnue dans les cellules humaines, qui modifie notre connaissance des mécanismes qui sous-tendent le métabolisme des éléments de l’ADN (aussi appelés nucléotides), et qui a aussi un rôle important en réduisant la toxicité de certains médicaments utilisés contre le cancer.
En profondeur
Le groupe de recherche a constaté que l'enzyme CDADC1, qui n'existe que chez les vertébrés, transforme le dCTP, un précurseur de l'ADN, en dUTP, une base rarement présente dans l'ADN. Bien que CDADC1 ne soit pas nécessaire à la croissance ou à la survie des cellules normales chez la souris, son activité révèle une couche cachée du métabolisme de l'ADN, importante pour la thérapie du cancer.
Ces travaux ont permis de découvrir le fait que CDADC1 agit également sur la gemcitabine et la décitabine, deux médicaments de chimiothérapie courants qui ressemblent beaucoup au dCTP.
Un lien direct avec des thérapies contre les cancers
La gemcitabine est utilisée dans le traitement des cancers du pancréas, du poumon, du sein et d'autres cancers, et la décitabine dans le traitement des leucémies. Le CDADC1 modifie leurs formes actives, ce qui les rend plus facilement désactivables et moins efficaces contre les cellules cancéreuses. Le blocage de CDADC1 dans les tumeurs améliore considérablement l'efficacité des médicaments dans les modèles murins de cancer du pancréas, ce qui constitue une stratégie potentielle pour vaincre la résistance du cancer aux thérapies. Elle s’accompagne cependant d’un risque majeur : une sensibilité à une toxicité sévère, voire mortelle, a été observée suite à l’administration de gemcitabine à des souris déficientes en CDADC1 générées par le laboratoire.
Ces résultats prédisent que les patients qui n'ont pas l'expression ou l'activité de CDADC1 (ce qui est attendu vu l’hétérogénéité des populations humaines) risquent subir des effets toxiques sévères s’ils sont traités avec ces médicaments. Ceci pourrait expliquer une proportion des cas d’hypersensibilités à la gemcitabine ou à la décitabine qui arrivent actuellement et qui n’ont pas une explication.
Cette découverte fait de CDADC1 un nouveau déterminant important de la réponse à la chimiothérapie et pour sa sécurité, ce qui suggère la nécessité d'évaluer le statut de CDADC1 chez les patients avant un traitement à la gemcitabine ou à la décitabine.
L’importance de cette découverte se mesure aisément, en ce qu’elle change la compréhension de l’effet de cette enzyme et de ses conséquences sur les traitements.
En résumé, pourquoi ces travaux sont-ils importants?
- Le laboratoire Di Noia a découvert que CDADC1 peut jouer un rôle crucial dans l’efficacité et la sécurité de certains traitements anticancer.
- Cela pourrait permettre de mieux adapter les traitements à chaque patient :
- En bloquant CDADC1 de façon ciblée dans les tumeurs, on pourrait stimuler l’effet des médicaments chez les patients résistants.
- De l’autre côté, la découverte implique la nécessité d'évaluer le statut de CDADC1 chez les patients avant un traitement à la gemcitabine ou à la décitabine pour prévenir des toxicités systémiques.
- Il s’agit ainsi potentiellement d’une avancée importante en médecine personnalisée, qui pourrait rendre certaines chimiothérapies plus efficaces et plus sûres.
Notons que des travaux subséquents seront nécessaires pour peaufiner cette compréhension.
Article :
PNAS article #2024-24409R (CDADC1 is a vertebrate-specific dCTP deaminase that metabolizes gemcitabine and decitabine to prevent cellular toxicity)
