Serge McGraw

Exploiter les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) dérivées de patients pour définir le rôle des mutations pathogènes de DNMT3A dans le syndrome Tatton-Brown-Rahman (TRBS)

(Titre traduit. Cette conférence aura lieu en anglais.)

Serge McGraw, PhD
Professeur sous-octroi agrégé
Département obstétrique-gynécologie,
Faculté de Médecine, Université de Montréal

Chercheur
Centre de Recherche du CHU Sainte-Justine

L'hôte de cette conférence est Mohan Malleshaiah, PhD.  Cette conférence s’inscrit dans le calendrier 2022-2023 des conférences IRCM.

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En présentiel : 
Auditorium de l'IRCM
Accès par le 110, avenue des Pins O, H2W 1R7 Montréal

En ligne :
Lien Zoom : https://zoom.us/j/95269762104
ID : 952 6976 2104
Code : 476372

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À propos de cette conférence
De rares mutations hétérozygotes germinales dans les domaines fonctionnels de la DNMT3A (ADN méthyltransférase 3A) sont à l'origine d'un syndrome de surcroissance et de déficience intellectuelle appelé syndrome de Tatton-Brown-Rahman (TBRS). La DNMT3A est essentielle à l'établissement des marques de méthylation de l'ADN, des modifications épigénétiques impliquées dans la régulation des gènes et la stabilité du génome, qui sont cruciales pour le développement et le maintien d’une identité cellulaire appropriée. Cependant, nous ne connaissons toujours pas comment les variants pathogènes au niveau de la séquence de la DNMT3A humaine contribuent aux altérations des processus moléculaires et cellulaires à l'origine des troubles neurodéveloppementaux observés chez les patients atteints du TBRS.

En utilisant les cellules de deux patients atteints du TBRS et portant différentes mutations uniques dans le domaine de la méthyltransférase de la DNMT3A (DNMT3A^+/mut), ainsi que des patients témoins (DNMT3A^+/+), nous avons généré des cellules souches pluripotentes induites (iPSC), puis dérivé ces dernières en cellules progénitrices neuronales (NPC) et en neurones en différenciation terminale pour découvrir les impacts de l'haplo-insuffisance de la DNMT3A pathogène au cours du développement des cellules cérébrales. Nous démontrons que les altérations au niveau de la méthylation de l'ADN et de l'expression génique chez les iPSC DNMT3A^+/mut sont exacerbées lors de la progression en NPC. Un nombre important de ces altérations sont conservées d’une mutation à l’autre, suggérant des cibles communes quant aux voies affectées par le complexe répressif PRC2 (Polycomb 2 repressive complex). Lorsque nous différencions les cellules DNMT3A^+/mut en neurones corticaux, nous observons chez ces derniers une dérépression significative des gènes cibles de PRC2 ainsi que des régulateurs clés (e.g., NEUROD1, FOXJ1, PAX6, PAX7) du développement cérébral et du destin cellulaire.

Nos données suggèrent que, lorsque les cellules pluripotentes dérivées du TBRS subissent une différenciation cellulaire et un engagement en termes de lignée, l'impact négatif des mutations pathogènes de DNMT3A sur la distribution des marques de méthylation de l'ADN et des profils d'expression génique s'intensifie, altérant ainsi potentiellement le destin cellulaire et contribuant aux conséquences développementales observées chez les patients atteints du TBRS.
 

À propos de Serge McGraw
Le Dr Serge McGraw est professeur sous-octroi agrégé au Département d'obstétrique et de gynécologie de l'Université de Montréal. Il a complété son doctorat à l’Université Laval (Québec) et un stage postdoctoral à l'Université McGill (Montréal), où il a développé une expertise en biologie du développement et en épigénétique. Il est détenteur d’une bourse salariale du FRQS (Junior 2), ainsi que de divers fonds de recherche provenant d’organismes subventionnaires (e.g. IRSC, CRSNG). En combinant des modèles in vitro de cellules souches dérivées de patients, ainsi que des modèles in vivo de souris, avec des approches de séquençage multi-omique et bio-informatique, ses principaux intérêts de recherche visent à comprendre comment des perturbations dans le programme épigénétique embryonnaire peuvent altérer le destin cellulaire et mener à un développement anormal et à des désordres neuro-développementaux. 

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