La signalisation Notch intrathymique coordonne de multiples choix de destin de cellules T effectrices non conventionnelles

(Titre traduit. Cette conférence aura lieu en anglais.)

Cynthia Guidos, PhD
Scientifique séniore 
Programme de biologie cellulaire et des systèmes
Hôpital pour enfants malades (SickKids) – Réseau universitaire de santé (UHN)

Professeur titulaire
Département d’immunologie
Université de Toronto
Toronto, ON, Canada

L'hôte de cette conférence est Tarik Möröy, PhD. Cette conférence s’inscrit dans le calendrier 2025-2026 des conférences IRCM.

À propos de cette conférence
La signalisation Notch est indispensable au cours des premières étapes du développement des lymphocytes T pour produire un grand nombre de thymocytes TCαβ⁺ CD4⁺CD8⁺ (DP), mais elle n'est pas nécessaire à leur sélection vers les lignées conventionnelles de lymphocytes T CD4 et CD8αβ (ci-après dénommés « CD8 »). Cependant, on ignore comment Notch influence la sélection « agoniste » des précurseurs de thymocytes DP fortement auto-réactifs. Ce processus génère des lignées de cellules T effectrices-mémoire innées « non conventionnelles » (IEM, innate effector memory T cells), dotées de fonctions effectrices préprogrammées de type T auxiliaires (TH) ou cytotoxiques (TC). Ceci inclut notamment des cellules NKT (natural killer T cells), des précurseurs CD4-CD8- (DN) de lymphocytes intraépithéliaux CD8αα (DN IELp, intraepithelial lymphocytes) et certaines lignées TCRγδ. La plupart ne réintègrent pas la circulation sanguine, mais restent dans le thymus ou migrent vers des sites de défense où elles agissent comme des « gardes » prêtes à intervenir en cas de stress tissulaire, d’infection ou de cancer. Les mécanismes moléculaires à l'origine des programmes spécifiques de cellules effectrices immunitaires et de résidence tissulaire (RT) lors de la sélection agoniste des cellules T IEM demeurent méconnus.

Afin de combler ces lacunes dans nos connaissances, nous avons créé de nouveaux modèles murins utilisant CD4Cre pour activer ou inhiber la voie de signalisation Notch dans les thymocytes DP. L'activation ectopique de Notch a entraîné la génération de cellules ressemblant aux IEL CD8αα, tandis que l'inactivation de Notch a entravé la différenciation des IELp DN néonatales, leurs précurseurs au niveau du thymus. L'inactivation de Notch a également modifié les choix de destin de fonction effectrice entre T_H vs T_C, ainsi que l'expression des programmes de RT lors de la sélection agoniste des lignées DN de cellules T IELp, NKT et « NKT-like » exprimant le TCR γδ. Ces résultats identifient Notch comme un déterminant global du microenvironnement influençant les choix de destin des cellules effectrices immunitaires et les programmes de RT lors de la sélection agoniste. Ils ont également des implications importantes pour les efforts visant à mettre au point des thérapies à base de lymphocytes T humains « prêtes à l'emploi », dotées de fonctions effectrices immunitaires spécifiques et capables de réintégrer la circulation sanguine, par opposition aux programmes de RT.

À propos de Cynthia Guidos
Cynthia Guidos est une immunologiste et biologiste des leucémies dont les recherches visent à élucider les mécanismes fondamentaux du développement et de la différenciation des lymphocytes, ainsi qu’à déterminer comment des anomalies dans ces processus provoquent des maladies médiées par la réponse immunitaire et contribuent à l’apparition et à la progression de la leucémie. Elle a également fondé et dirige le Center for Advanced Single Cell Analysis (CASCA) à l’Hôpital pour enfants malades (SickKids) de Toronto, qui fournit des plateformes techniques de pointe permettant de réaliser un profilage immunitaire « approfondi » à l'aide de la cytométrie en flux couplée à la spectrométrie de masse de « nouvelle génération » (CyTOF) et du séquençage d'ARN sur cellule unique (scRNA-Seq).

Son équipe utilise ces plateformes d'analyse (et d’autres similaires) et des modèles in vivo et in vitro pour analyser comment les perturbations génétiques influencent les phénotypes, les fonctions et les programmes moléculaires des cellules immunitaires.
 

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