Comment les cancers modifient l’épissage de l’ARN pour maintenir la signalisation oncogénique

(Titre traduit. Cette conférence aura lieu en anglais.)

David M. Walter, PhD
Chercheur postdoctoral
Département d’oncologie médicale
Institut du cancer Dana-Farber

Département de génétique
École de médecine de l’Université Harvard
Boston, MA, États-Unis
 

L'hôte de cette conférence est Mathieu Ferron, PhD, directeur de l'Unité de recherche en physiologie moléculaire.

À propos de cette conférence
La mutation U2AF1^S34F fait partie des substitutions somatiques d’acides aminés les plus fréquentes dans l’adénocarcinome pulmonaire. Néanmoins, le mécanisme par lequel cette mutation du facteur d’épissage U2AF1 contribue à la pathogenèse du cancer des poumons demeure méconnu. J’ai utilisé la technologie de ‘prime editing’ pour insérer des mutations U2AF1^S34F chez des cellules A549 d’adénocarcinome pulmonaire, ce qui m’a permis d’identifier un nouvel évènement d’épissage alternatif au niveau de KRAS, où l’exon 2 est omis chez environ 20% des transcrits générés dans les cellules A549 porteuses d’une mutation KRAS^G12S. L’omission de cet exon entraine la production d’une protéine KRAS dysfonctionnelle, ce qui réduit ensuite la signalisation via KRAS et la croissance cellulaire. Cependant, l’inclusion de l’exon 2 du gène KRAS est restaurée en réponse à la mutation U2AF1^S34F, menant à une augmentation de la signalisation via les MAPK et la sélection positive des mutations U2AF1^S34F dans les cellules d’adénocarcinome pulmonaire porteuse d’une mutation KRAS^G12S. J’ai découvert un autre phénomène similaire, où les mutations KRAS^Q61R et KRAS^Q61L entrainent l’omission de l’exon 3 de KRAS, ce qui restreint la signalisation via les MAPK. Cependant, la mutation U2AF1^I24T restaure l’inclusion de l’exon 3 de KRAS, ce qui cause un enrichissement en mutations U2AF1^I24T chez les cancers pancréatiques porteurs de mutations KRAS^Q61R ou KRAS^Q61L. Ainsi, mes travaux de recherche décrivent un nouveau mécanisme derrière la sélection positive des mutations de facteurs d’épissage dans les tumeurs solides : la correction des erreurs d’épissage qui surviennent par inadvertance, en raison de mutations oncogéniques. 

À propos de David M. Walter
Le Dr David Walter est originaire de Toronto et a obtenu son Baccalauréat ès sciences à l’Université Queen’s. Il a ensuite effectué son doctorat au sein du laboratoire du Dr David Feldser, à l’Université de Pennsylvanie, où il utilisait des modèles de souris génétiquement modifiées pour étudier les fonctions des suppresseurs de tumeurs dans l’adénocarcinome pulmonaire. Il est actuellement boursier de la Fondation Damon Runyon pour la recherche en cancer dans le cadre de sa formation postdoctorale sous la supervision du Dr Matthew Meyerson à l’Institut du cancer Dana-Farber, où il étudie le rôle des mutations au niveau des facteurs d’épissage dans les tumeurs solides.

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