De la synthèse moléculaire à la structure supramoléculaire : élucider l'activité des nanoparticules lipidiques à base d'ARN

(Titre traduit. Cette conférence aura lieu en anglais.)

Marshall S. Padilla, PhD
Chercheur postdoctoral
Département de bio-ingénierie 
Université de Pennsylvanie
Philadelphie, PA, États-Unis

Cette conférence s'inscrit dans le cadre de la série de Séminaires des scientifiques en formation de l’IRCM, une initiative résolument novatrice, dont la mission est de mettre de l’avant des scientifiques en début de carrière. Voici ici une occasion en or pour venir découvrir les projets passionnants de ces chercheurs en formation devant un auditoire multidisciplinaire.

À propos de cette conférence
Les nanoparticules lipidiques (NPL) constituent les principaux vecteurs utilisés pour les médicaments à base d'ARN, comme on le voit avec les vaccins à ARNm contre la COVID-19. Pourtant, la plupart des programmes s'appuient encore sur des criblages par méthode brute portant sur des centaines, voire des milliers de formulations, car on manque de données claires sur les relations structure-activité (RSA), ce qui limite la conception rationnelle des NPL de nouvelle génération. 

Au cours de mon séminaire, je présenterai comment mon laboratoire fait le lien entre la chimie et la biophysique pour définir des relations structure-activité (RSA) exploitables, tant au niveau moléculaire qu'au niveau des particules. Dans un premier temps, grâce à la synthèse de lipides ionisables à ramification terminale, nous avons découvert des structures qui favorisent la fuite endosomale, ce qui a été validé par des tests in vitro et in vivo et appuyé par des simulations de dynamique moléculaire. Ces conceptions ont permis d'améliorer l'édition génétique hépatique à l'aide de charges d'ARNm et de RNP chez la souris et ont renforcé la transfection ex vivo de lymphocytes T primaires humains.
Deuxièmement, je présenterai un ensemble d'outils biophysiques à haute résolution basés sur des solutions, notamment la diffusion des rayons X aux petits angles, l'ultracentrifugation analytique et la diffusion de la lumière à angles multiples, afin de quantifier les propriétés physico-chimiques, la structure interne et la forme des NPL. En établissant un lien entre ces mesures et les performances observées dans différents modèles biologiques, nous mettons en évidence de nouvelles relations cause-effet, notamment la manière dont les interactions lipides-ARN contrôlent la traduction. Dans leur ensemble, ces résultats fournissent des règles de conception fondées sur des données qui permettent de remplacer les criblages ponctuels et d'accélérer le développement des NPL cliniquement pertinentes.
 

À propos de Marshall Padilla
Dr Marshall Padilla a obtenu son doctorat en chimie à l'Université du Wisconsin-Madison, où il a mis au point de nouveaux biomatériaux hydrophobes destinés à des systèmes d'administration de médicaments à base de nanoémulsions. Actuellement, le Dr Padilla est chercheur postdoctoral au département de bio-ingénierie de l'Université de Pennsylvanie, sous la direction du professeur Mike Mitchell. Ses recherches portent sur les relations structure-fonction des nanoparticules lipidiques d'ARNm, en combinant la synthèse de nouvelles architectures lipidiques avec une caractérisation biophysique de pointe afin de mettre au point des traitements de nouvelle génération. En tant que bénéficiaire d'une bourse T90 du NIDCR, le Dr Padilla met à profit ces technologies de nanoparticules lipidiques pour mettre au point de nouvelles approches thérapeutiques contre le cancer buccal

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