Exploration de la biologie et des applications cliniques des proprotéines convertases

L’Unité de neuroendocrinologie biochimique de l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), dirigée par le Dr Nabil G. Seidah, est à la recherche d’un chercheur postdoctoral ou d’une chercheuse postdoctorale avec une grande motivation pour rejoindre notre équipe dynamique. Ce poste portera sur l'exploration de la biologie et des applications cliniques des proprotéines convertases (PC) dans le cancer/métastase, les maladies cardiovasculaires et d'autres pathologies.

Notre équipe étudie une famille de neuf convertases de protéines mammifères (PC) : PC1, PC2, Furin, PC4, PC5, PACE4, PCSK7, SKI-1 et PCSK9. Ces enzymes jouent un rôle clé dans l’activation/inactivation des précurseurs hormonaux, des facteurs de croissance, des récepteurs et des protéines d'enveloppe d'agents pathogènes. Notre recherche se concentre sur les mécanismes d'activation et de régulation de ces enzymes, l'exploration de leurs rôles physiologiques in vivo dans les cellules, les souris et les humains, ainsi que l'identification de leurs substrats et inhibiteurs potentiels.

Principaux axes de recherche 

• Étudier le rôle de PCSK7 et PCSK9 dans la métastase du cancer et d'autres pathologies.
• Explorer les applications cliniques de PCSK9, notamment son rôle dans l’hypercholestérolémie et son potentiel thérapeutique dans le traitement du cancer, des métastases, des fibroses et des maladies hépatiques.
• Analyser le rôle récemment découvert de PCSK7 dans la régulation des triglycérides et de la stéatose hépatique, avec un accent particulier sur les thérapies à base d'oligonucléotides antisens et le traitement de la MASLD (maladie stéatosique métabolique associée au dysfonctionnement hépatique).
• Poursuivre nos travaux sur les rôles de PCSK9 et PCSK7 dans les maladies cardiovasculaires, cardiométaboliques ainsi que dans d’autres pathologies.

Notre laboratoire dispose d'une collection unique de mutants de PCSK, incluant des souris knockouts complets et/ou conditionnels pour PCSK5, Furin, PCSK7 et PCSK9. Nos recherches utilisent un large éventail de techniques, notamment la biochimie des protéines et peptides, l’enzymologie, la biologie moléculaire et cellulaire, la protéomique, la transcriptomique et la génétique. Les travaux de notre équipe ont mené à d’importantes avancées, dont le développement de traitements anti-PCSK9 pour l’hypercholestérolémie familiale, l’identification du rôle de PCSK7 dans la régulation des triglycérides, et la validation préclinique de traitements pour la MASLD et d'autres pathologies, notamment via la régulation des protéines de points de contrôle immunitaire impliquées dans le cancer/métastase.

Le poste offre 

• Un environnement scientifique stimulant, au cœur de Montréal, au Québec, Canada. L'IRCM est un institut de recherche clinique de renommée internationale, réunissant des chercheurs multidisciplinaires du monde entier.
• L’opportunité de contribuer à des recherches biomédicales de pointe.

Publications clés de notre laboratoire :

1. Sachan V., Susan-Resiga D., Lam K., Seidah N.G. "The Biology and Clinical Implications of PCSK7". Endocrine Review 46:281-299, March 2025 [IF=20.3]
2. Sachan V., Le Dévéhat M., Roubtsova A., Essalmani R., Laurendeau J.F., Garçon D., Susan-Resiga D., Duval S., Mikaeeli S., Hamelin J., Evagelidis A., Chong M., Paré G., Chernetsova E., Gao Z.-H., Robillard I., Ruiz M., Trinh V.Q.-H., Estall J.L., Faraj M., Austin R.C., Sauvageau M., Prat A., Kiss R.S., Seidah N.G. “PCSK7: A Novel Regulator of Apolipoprotein B and a Potential Target Against Non-Alcoholic Fatty Liver Disease”. Metabolism 150:155736, January 2024
3. Seidah N.G., Prat A. “The multifaceted roles of PCSK9”. Endocrine Reviews 43(3):558–582, 2022. 
4. Seidah N.G., Benjannet S., Wickham L., Marcinkiewicz J., Chamberland A., Jasmin S.B., Stifani S., Basak A., Prat A. and Chrétien M. “The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): Liver regeneration and neuronal differentiation”. PNAS, 100:928-33, 2003. # Citations > 1500.
5. Abifadel M., Varret M., Rabès J-P., Allard D., Ouguerram K., Devillers M., Cruaud C., Benjannet S., Wickham L., Erlich D., Derré A., Villéger L., Farnier M., Beucler I., Bruckert E., Chambaz J., Chanu B., Lecerf J-M., Luc G., Moulin P., Weissenbach J., Krempf M., Prat A., Junien C., Seidah N.G. and Boileau C. “Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia”. Nat Genet. 34: 154-156, 2003. # Citations > 3700.

Pour en savoir plus sur nos recherches et publications : Nabil Seidah

Sommaire des responsabilités
Nous avons récemment identifié des rôles essentiels de PCSK7 et PCSK9 dans la régulation de la stéatose hépatique et de la métastase du cancer, établissant un lien entre ces deux convertases, l'inflammation et le système immunitaire. Le candidat poursuivra ces travaux afin d’identifier les mécanismes moléculaires impliqués, dans le but de développer des thérapies ciblant ces deux convertases.

Le projet vise à étudier le rôle de PCSK7 et PCSK9 dans la progression tumorale des cancers solides, deux membres de la famille des convertases proprotéiques de type subtilisine/kexine (PCSKs), en se concentrant sur leurs mécanismes moléculaires et leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques. Nous avons récemment mis en évidence un nouveau rôle critique de PCSK7 dans la réponse immunitaire antitumorale, par la régulation des niveaux d’expression de diverses protéines de points de contrôle immunitaire (ICP) sur les lymphocytes T, responsables de la dysfonction et de l’épuisement des cellules T. Les ICP sont des protéines transmembranaires à courte durée de vie exprimées à la surface des cellules immunitaires, qui se lient à des partenaires présents sur les cellules présentatrices d'antigènes (APC) ou sur les cellules tumorales. Cette interaction empêche l'activation et l'activité cytotoxique des cellules immunitaires.

Par ailleurs, PCSK9 est impliquée dans la modulation de l'activation des lymphocytes T CD8+ via la dégradation du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH-I), essentiel pour la présentation des antigènes par les APC ou les cellules tumorales, ainsi que par l'augmentation du signal du complexe récepteur TCR/LDLR.
Ces convertases peuvent ainsi influencer l’activation, la différenciation et les mécanismes de surveillance immunitaire des cellules T, éléments clés de l’immunité antitumorale. Nous avons montré des fonctions complémentaires et synergiques entre ces deux convertases, puisque leur perte combinée réduit de plus de 90 % le développement de métastases hépatiques dans un modèle de cancer colorectal, contre environ 50 % dans les modèles avec invalidation d’un seul gène chez la souris.

Comprendre leur rôle dans la régulation de l'équilibre entre tolérance et activation immunitaire sera déterminant pour identifier de nouvelles stratégies immunothérapeutiques.

Le candidat participera à ces travaux en identifiant les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels PCSK7 et PCSK9 interviennent dans la régulation de l’activation des lymphocytes T, dans le but de développer de nouvelles thérapies ciblant ces deux convertases pour traiter le cancer et les métastases de divers types tumoraux.

Le candidat utilisera un ensemble de techniques de biologie cellulaire et moléculaire pour élucider les fonctions de ces PCSK dans le développement tumoral et la régulation immunitaire.
Une expérience (ou une volonté d’apprendre) dans des méthodes clés telles que l’édition génomique (CRISPR-Cas9), l’interférence ARN, la culture cellulaire, la cytométrie en flux, l’immunoprécipitation, l’immunoblotting, les techniques de microscopie avancée, ainsi que l’utilisation de modèles murins génétiquement modifiés sera souhaitée.
Le projet comprendra également des analyses transcriptomiques et protéomiques pour étudier les profils d’expression génique, les modifications post-traductionnelles et les interactions protéine-protéine liées à PCSK7 et PCSK9.

Une expertise en immunooncologie, en manipulation et en chirurgie sur souris sera fortement valorisée.

Responsabilités supplémentaires 

• Participer à la rédaction d'articles scientifiques et à la présentation des résultats lors de conférences nationales et internationales.
• Réaliser des expériences sur des modèles cellulaires et animaux afin d'étudier les mécanismes biologiques et pathologiques.
• Contribuer aux réunions de laboratoire et aux échanges de connaissances au sein de l'équipe.
   

Soutien financier et durée du contrat 

• Le salaire sera discuté avec le candidat.
• La durée du contrat est négociable avec le directeur de recherche.

Qualifications requises 
Doctorat (Ph.D.) en biochimie, biologie moléculaire et cellulaire ou dans un domaine connexe (obtenu au cours des deux dernières années).

• Avoir au moins deux manuscrits publiés ou en préparation (par exemple sur bioRxiv, MedRxiv) en tant que premier auteur.
• Une expérience en manipulation de souris constitue un atout.
• Faire preuve d’autonomie, de pensée critique et de productivité dans la réalisation d’expériences en laboratoire. Le candidat devra également se tenir à jour dans la littérature scientifique et proposer de nouvelles hypothèses de recherche.
• Excellentes compétences en communication écrite et orale.
• Capacité à travailler en collaboration au sein d'une équipe et à gérer efficacement des projets de recherche.
• La maitrise de l'anglais est requise ; la connaissance du français est un atout.

Comment postuler 
Veuillez envoyer votre CV, une lettre de motivation, ainsi que les coordonnées de trois références à Dr Nabil G. Seidah à l’adresse suivante : seidahn@ircm.qc.ca , avec une copie à Jisca Borgela à l’adresse : jisca.borgela@ircm.qc.ca .

Présentation de l’IRCM 
L’IRCM est situé à proximité du centre-ville de Montréal et du Plateau Mont-Royal. L’IRCM est un institut de recherche autonome à but non lucratif, affilié à l’Université de Montréal et associé à l’Université McGill. Installé au cœur de la communauté universitaire montréalaise, l’IRCM attire les meilleurs chercheurs.
Chaque année, plus d'une centaine d’étudiants à la maitrise et au doctorat, ainsi qu'une cinquantaine de stagiaires postdoctoraux, encadrés par des chercheurs chevronnés dans divers domaines de la recherche biomédicale, viennent parfaire leur formation scientifique à l’Institut.

La formation des étudiants, des stagiaires et des employés est une mission fondamentale de l’IRCM et du laboratoire Seidah, qui visent à attirer et fidéliser les meilleurs talents scientifiques.

Le Code de conduite collégiale de l’IRCM affirme clairement que le respect des personnes et l'égalité entre les sexes sont des valeurs fondamentales de notre institution. Nous reconnaissons également la diversité comme une richesse et une force. L’IRCM et le laboratoire Seidah s'engagent à offrir un environnement favorisant l'inclusion et la représentation équitable des femmes, des membres de la communauté LGBTQ+, des personnes vivant avec un handicap, ainsi que des membres de minorités ethniques, culturelles et religieuses.