L’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM) est heureux d’annoncer qu’une équipe de recherche internationale dirigée par le Dr Nabil G. Seidah (directeur de l’Unité de recherche en biochimie neuroendocrinienne à l’IRCM, et professeur-chercheur titulaire à la Faculté de médecine de l’Université de Montréal) vient de franchir une étape majeure dans la lutte contre le cancer colorectal, l’un des cancers les plus mortels à l’échelle mondiale.
Publiés dans le Journal for Immunotherapy of Cancer, une revue scientifique de premier plan, les résultats de cette étude révèlent qu’une double invalidation de deux enzymes sécrétoires, les proprotéines convertases PCSK7 et PCSK9, permet d’éliminer efficacement les métastases hépatiques du cancer colorectal, tout en renforçant l’immunité antitumorale.
Un mécanisme inédit qui libère le potentiel des cellules T
Les travaux ont mis en lumière un mécanisme innovant, impliquant des fonctions non enzymatiques de ces deux convertases dans la régulation du système immunitaire :
- PCSK7, très exprimée dans les cellules T CD4+ et CD8+, agit comme un chaperon moléculaire des protéines de points de contrôle immunitaire (PCI), lesquelles sont connues pour freiner la réponse immunitaire. Son invalidation entraîne une réduction des PCIs, favorisant l’activation efficace des cellules T cytotoxiques capables de détruire les cellules cancéreuses.
- PCSK9 cible, quant à elle, les récepteurs LDLR et MHC-I. En bloquant son expression, l’équipe a observé une baisse significative du cholestérol LDL et une augmentation du niveau des molécules MHC-I en surface cellulaire, essentielles pour exposer les antigènes tumoraux aux cellules T.
- La combinaison de ces deux invalidations produit un effet synergique spectaculaire, permettant l’éradication des tumeurs primaires et des métastases hépatiques, sans toxicité observée.
Une percée en immunothérapie
Cette découverte pourrait marquer un tournant dans les traitements d’immunothérapie, en particulier contre les tumeurs solides métastatiques qui représentent plus de 90 % des décès liés au cancer. En surmontant la résistance immunitaire, via la modulation des convertases PCSK7 et PCSK9, cette stratégie offre une voie thérapeutique prometteuse, sécuritaire et efficace.
Des résultats équivalents ont été observés dans des modèles murins et des cellules immunitaires primaires chez l’humain, rendant cette approche potentiellement transposable à la clinique dans un avenir rapproché.
Perspectives et développements futurs
L’équipe de recherche envisage désormais de développer des thérapies ciblées combinant des inhibiteurs de PCSK9 (déjà disponibles en clinique pour l’hypercholestérolémie) avec de nouvelles approches d’inactivation de PCSK7 dans les cellules immunitaires. Une extension de cette stratégie à d'autres cancers solides est également en cours d'exploration.
Lire l’article doi:10.1136/jitc-2024-011364
Remerciements
Les auteurs remercient chaleureusement tous les membres de leur équipe et leurs précieux collaborateurs :
Chloé Porcheron, Maïlys Le Dévéhat, Anna Roubtsova, Hadi Bayat, Alexandra Evagelidis, Vatsal Sachan, Delia Susan-Resiga, Rachid Essalmani et Annik Prat, ainsi que Nathalie Labrecque (IRCM), Rebecca Crusseddu (laboratoire de Jean-François Côté), Jean-Sébastien Delisle (Hôpital Maisonneuve-Rosemont), et le Abdel-Majid Khatib (Université de Bordeaux).
Ce projet a bénéficié du soutien financier des IRSC (subventions N.G.S.: #148363 et #191678), de la Chaire de recherche du Canada en protéolyse des précurseurs (N.G.S.: #950-231335), de la Société de recherche sur le cancer (subvention J-F.C.: #23545), ainsi que d’Axelys/Liphorus Inc. et du Consortium québécois de développement du médicament (CQDM) via le Ministère de l’Économie, de l’Innovation et de l’Énergie du Québec (subvention N.G.S.: #SYN-366).
