Leçons d’un phagocyte : comment se procurer un bon repas apoptotique 

(Titre traduit. Cette conférence aura lieu en anglais.)

Kodi Ravichandran, BVSc, PhD
Professeur Robert L. Kroc & Chercheur BJC
Chef, Division d’immunobiologie
Département de pathologie et immunologie
École de médecine, Université de Washington
St. Louis, MO, États-Unis

L'hôte de cette conférence est Jean-François Côté, PhD, président et directeur scientifique de l'IRCM

À propos de cette conférence
Chaque jour, des milliards de cellules sont renouvelées dans le cadre du développement normal et du maintien de l’homéostasie. La majorité de ces cellules meurent par apoptose, dépendante des caspases. La reconnaissance et l’élimination par phagocytose de ces cellules apoptotiques s’effectuent par un processus appelé « efferocytose », qui est fondamental pour notre santé. Une incapacité à éliminer rapidement et efficacement les cellules apoptotiques peut entraîner une inflammation chronique, des maladies auto-immunes et des troubles de développement. L’efferocytose est généralement réalisée par les cellules voisines ou par des phagocytes professionnels tels que les macrophages et les cellules dendritiques, bien que de nombreux phagocytes non professionnels, comme les cellules épithéliales et les fibroblastes, puissent également agir comme effecteurs de l’efferocytose dans différents tissus in vivo.

Lors de l’étude de l’efferocytose, nous nous intéressons à quatre grands enjeux liés à l’« ingestion d’un repas apoptotique ». Le premier consiste à atteindre le repas lui-même. Cela implique la libération, par les cellules apoptotiques, de ce que l’on appelle des signaux « trouvez-moi » (‘find-me signals’), qui stimulent le recrutement de monocytes et de macrophages à proximité de la cellule apoptotique. En plus de leur rôle dans le recrutement des phagocytes, nous avons également mis en évidence un rôle essentiel des métabolites libérés par les cellules apoptotiques comme signaux « au revoir » (‘good-bye signals’), qui affectent les tissus de multiples façons. Dans ce contexte, nous nous intéressons aux canaux pannexines, dont le clivage par les caspases au cours de l’apoptose engendre leur « ouverture ». Les pannexines constituent l’une des principales voies de libération des métabolites par les cellules apoptotiques. Les canaux pannexines peuvent également jouer un rôle dans les cellules vivantes, par exemple au niveau de la communication entre les cellules T effectrices (Teff) et les cellules T régulatrices (Treg).

Le deuxième enjeu consiste à déterminer ce qui figure au menu et distinguer la cellule apoptotique des cellules saines avoisinantes. Cette distinction est possible grâce à l’expression de signaux « mangez-moi » (‘eat-me signals’) à la surface des cellules apoptotiques et leur reconnaissance par des récepteurs présents sur les phagocytes. Ici, nous nous concentrons sur les ligands exprimés par la cellule mourante et les récepteurs des phagocytes qui participent à la reconnaissance spécifique des cellules apoptotiques. Nos travaux ont mis en évidence un nouveau rôle du récepteur d’adhésion couplé aux protéines G (GPCR) BAI1 comme récepteur de la phosphatidylsérine, un signal « mangez-moi » majeur à la surface des cellules apoptotiques.

Le troisième enjeu porte sur l’acte d’ingestion du repas lui-même. Ici, nous étudions les signaux intracellulaires spécifiques qui sont déclenchés chez le phagocyte lorsqu’il entre en contact avec une cellule apoptotique, ainsi que la manière par laquelle ces signaux mènent à une réorganisation du cytosquelette du phagocyte et à l’internalisation de la cible (imaginez devoir avaler un voisin presque aussi grand que vous !). Nous avons largement étudié une voie de signalisation située en aval de BAI1 et impliquant les protéines ELMO1, Dock180 et la petite GTPase Rac dans la réorganisation membranaire. Nous avons généré des souris transgéniques et des souris « knockout » ciblant diverses molécules d’internalisation. Nos travaux récents ont également mis en lumière l’induction d’un programme d’expression de protéines de transporteuses de solutés (SLC) dans les phagocytes et la manière dont ces protéines contrôlent l’appétit des phagocytes.

Le quatrième thème est lié aux évènements qui surviennent après le « repas ». Contrairement à d’autres formes de phagocytose (comme l’internalisation de bactéries), l’ingestion des cellules apoptotiques engendre activement des effets anti-inflammatoires. Nous cherchons à comprendre comment les cellules apoptotiques induisent un état anti-inflammatoire chez le phagocyte et de quelle manière ce phénomène contribue à la tolérance immunitaire.

Un autre problème fascinant survient lorsqu’une cellule en ingère une autre : essentiellement, le phagocyte double ainsi son contenu cellulaire (protéines, cholestérol, nucléotides, etc. – comme si un voisin venait s’installer chez vous !). Nous étudions la manière dont cette cargaison ingérée est traitée à l’intérieur du phagocyte, ainsi que les mécanismes qui permettent au phagocyte de maintenir son homéostasie tout en continuant à ingérer plusieurs cellules mortes successivement. Les phagocytes ne fonctionnent pas de manière isolée et dans les tissus, côtoient d’autres phagocytes ainsi que de nombreuses autres cellules; nous nous intéressons donc également à la façon dont les phagocytes effectuant l’efferocytose communiquent entre eux et avec les autres cellules. Compte tenu du nombre croissant de maladies auto-inflammatoires désormais associées à une efferocytose défaillante ou inefficace, nous cherchons à déterminer comment stimuler ce processus in vivo. Nous utilisons des modèles de maladies reproduisant l’inflammation pulmonaire, l’arthrite, la colite et l’athérosclérose afin de mieux comprendre le rôle fonctionnel de l’efferocytose et les principaux acteurs moléculaires qui la régulent. L’objectif global de ces travaux est, à terme, de tirer parti de la modulation du processus d’efferocytose pour le traitement de diverses pathologies.
 

À propos de Kodi Ravichandran 
Le Dr Kodi Ravichandran est immunologiste et chercheur de premier plan dans les efforts visant à mieux comprendre l’efferocytose et comment ce processus affecte sur de nombreuses maladies humaines, comme le lupus, l’arthrite, l’inflammation des voies respiratoires, l’athérosclérose, la colite et le cancer. Il est actuellement professeur Robert L. Kroc et chef de la Division d’immunobiologie au Département de pathologie et d’immunologie de l’Université de Washington à St. Louis (Missouri, États-Unis). Le Dr Ravichandran a obtenu son diplôme de médecine vétérinaire à l’École vétérinaire Madras (Chennai, Inde) en 1987. Au cours des deux dernières années de ses études vétérinaires, il s’est intéressé à la biologie moléculaire des processus cellulaires ainsi qu’aux mécanismes d’action des médicaments à l’échelle moléculaire. Cet intérêt l’a conduit à entreprendre un doctorat en biologie moléculaire et cellulaire et en immunologie à l’Université du Massachusetts à Amherst, aux États-Unis. Dans le cadre de ses travaux de doctorat, il a étudié la façon dont l’expression temporelle des gènes et les spécificités des anticorps contribuent à la diversité du répertoire des lymphocytes B dans différents organes lymphoïdes chez la souris. Par la suite, le Dr Ravichandran a rejoint l’Institut du cancer Dana-Farber (Boston, Massachusetts) pour effectuer ses recherches postdoctorales sous la direction du Dr Steven Burakoff. Ses travaux portaient sur la signalisation intracellulaire des lymphocytes T et sur le rôle des protéines adaptatrices (1992-1996). Il a également été instructeur à l’École de médecine de l’Université Harvard.

En 1996, le Dr Ravichandran s’est joint à l’École de médecine de l’Université de Virginie (Charlottesville, Virginie) à titre de professeur adjoint afin d’y établir son laboratoire indépendant. Il a ensuite gravi les échelons universitaires pour devenir professeur titulaire en 2004, puis s’est vu attribuer le prestigieux titre de Harrison Distinguished Professor of Microbiology en 2008. En 2010, il a été nommé directeur du Département de microbiologie, d’immunologie et de biologie du cancer, le plus important département de sciences fondamentales de la Faculté de médecine de l’Université de Virginie. De 2008 à décembre 2021, le Dr Ravichandran a également dirigé le Center for Cell Clearance, une initiative collaborative regroupant plusieurs chercheurs de l’Université de Virginie. En 2011, il a reçu le Governor’s Award for Science Innovation de l’État de Virginie, ainsi que le Robert J. Kadner Mentoring Award pour l’excellence de sa formation et de son mentorat auprès des étudiants aux cycles supérieurs et des postdoctorants. En janvier 2022, le Dr Ravichandran a rejoint l’Université de Washington à St. Louis, où il est maintenant chercheur à l’Hôpital Barnes-Jewish et à l’Hôpital pour enfants de St. Louis ainsi que chef de la Division d’immunobiologie au Département de pathologie et d’immunologie.

Le groupe de recherche du Dr Ravichandran a publié environ 200 articles scientifiques dans des revues de haut calibre et possède un indice h de 89 (en date de juin 2026). Il a également figuré au classement des chercheurs les plus cités au monde, en reconnaissance de l’impact important de ses travaux dans la littérature scientifique. Au cours de sa carrière, il a formé plus de 50 chercheurs postdoctoraux et 28 étudiants au doctorat. Parmi ses anciens postdoctorants, 20 ont obtenu des postes universitaires dans différents pays, notamment aux États-Unis, en Australie, au Royaume-Uni, en Inde, en Belgique, en Corée, au Portugal et au Japon. Sept autres occupent des postes de niveau intermédiaire ou supérieur dans l’industrie biotechnologique et pharmaceutique, dont un à titre de président-directeur général.

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